Quimioembolización transarterial en combinación con nivolumab realizada para el carcinoma hepatocelular en estadio intermedio (IMMUTACE)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito, incluida la participación en investigación traslacional y cualquier autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio
3. CHC multinodular o grande, solitario, no elegible para resección o ablación local, Carga tumoral por debajo del 50% del volumen hepático.
4. Diagnóstico histológicamente confirmado de CHC.
5. Al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los criterios RECIST modificados (mRECIST) con tomografía computarizada en espiral o resonancia magnética.
6. Child-Pugh A, estado funcional (PS) ≤ 2 (escala ECOG).
7. Los sujetos con infección crónica por VHB deben tener una carga viral de ADN del VHB < 100 UI/mL en la selección. Además, deben estar en terapia antiviral según las pautas regionales de atención estándar antes del inicio de la terapia del estudio.
8. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
9. Hemograma, enzimas hepáticas y función renal adecuados: hemoglobina ≥ 8,5 g/dl, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/l, plaquetas ≥ 70 x 103/l; Bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior normal; aspartato aminotransferasa (SGOT), alanina aminotransferasa (SGPT) ≤ 5 x límite superior normal (ULN); Razón internacional normalizada (INR) ≤1,25; Albúmina ≥ 31 g/dL; Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault)
10. Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del ensayo.
11. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, el cumplimiento de las medidas anticonceptivas, las visitas programadas y los exámenes, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

Criterios metodológicos o clínicos:

1. CHC difuso o presencia de invasión vascular o diseminación extrahepática con las siguientes excepciones:

   1. Invasión de una vena porta segmentaria o venas hepáticas
   2. Metástasis extrahepáticas limitadas con manifestaciones de un sistema de órganos, p. metástasis ganglionares, pulmonares, osarias. Para metástasis de ganglios linfáticos, se permiten un máximo de tres metástasis, con un máximo de 2 cm en el diámetro más largo, y para todas las demás metástasis solo metástasis solitarias, con un máximo de 2 cm en el diámetro más largo.

2. Pacientes en lista de trasplante hepático o con enfermedad hepática avanzada según se define a continuación:

   1. encefalopatía;
   2. Ascitis intratable.

3. Cualquier contraindicación para los procedimientos de embolización hepática:

   1. Flujo sanguíneo hepatofugo conocido;
   2. Shunt portosistémico conocido;
   3. Deterioro de la prueba de coagulación (recuento de plaquetas <70 x103/L, INR >1,25);
   4. Fallo/insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o peritoneal;
   5. ateromatosis severa conocida;
   6. Trombosis total o invasión total de la rama principal de la vena porta.

4. Antecedentes de enfermedad cardiaca:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva > clase 2 de la New York Heart Association (NYHA);
   2. enfermedad de las arterias coronarias (EAC) activa (infarto de miocardio ≥ 6 meses antes del ingreso al estudio está permitido);
   3. Arritmias cardíacas (>Grado 2 NCI-CTCAE Versión 4.03) que están mal controladas con terapia antiarrítmica o que requieren marcapasos;
   4. Hipertensión no controlada;
   5. Sangrado gastrointestinal clínicamente significativo en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (TACE + nivolumab)
5. Eventos trombóticos o embólicos como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con excepción de la trombosis de una vena porta segmentaria.
6. Tratamiento anticanceroso sistémico previo O endocrino- O inmunoterapia
7. Tratamiento previo con TACE
8. La RFA y la resección se administraron menos de 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
9. Radioterapia administrada menos de 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
10. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio O sujetos que no se hayan recuperado de los efectos de la cirugía mayor.
11. Pacientes con segundo cáncer primario, excepto cáncer de piel basal tratado adecuadamente o carcinoma in situ de cuello uterino.
12. Pacientes inmunocomprometidos, p. Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
13. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 30 días antes de la inclusión o 7 semividas del medicamento de prueba utilizado anteriormente, lo que sea más largo.
14. Tratamiento previo en el presente estudio (no incluye falla en el tamizaje).

15. Cualquier condición o comorbilidad que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio, incluidos, entre otros:

    1. antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial
    2. Coinfección por el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) (es decir, doble infección)
    3. pancreatitis aguda o crónica conocida
    4. tuberculosis activa
    5. cualquier otra infección activa (viral, fúngica o bacteriana) que requiera tratamiento sistémico
    6. antecedentes de trasplante alogénico de tejido/órgano sólido
    7. diagnóstico de inmunodeficiencia o el paciente está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con nivolumab en monoterapia.
    8. Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Excepciones: Los sujetos con vitíligo, hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo I o asma/atopia infantil resuelta son una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con tiroiditis de Hashimoto, hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o psoriasis que no requieran tratamiento no están excluidos del estudio.
    9. Vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con monoterapia con nivolumab o durante el tratamiento del estudio.
    10. Historia o evidencia clínica de metástasis del Sistema Nervioso Central (SNC) Las excepciones son: Sujetos que hayan completado la terapia local y que cumplan con los dos criterios siguientes: I. son asintomáticos y II. no tiene necesidad de esteroides 6 semanas antes del inicio del tratamiento con monoterapia con nivolumab. La detección con imágenes del SNC (CT o MRI) se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de SNC

    Criterios relacionados con las drogas:

16. Medicamentos que se sabe que interfieren con cualquiera de los agentes aplicados en el ensayo.
17. Tiene hipersensibilidad conocida a nivolumab o a cualquiera de los componentes de los productos.
18. Cualquier otro tratamiento eficaz contra el cáncer, excepto el tratamiento especificado en el protocolo al inicio del estudio.
19. El paciente ha recibido cualquier otro producto en investigación dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio.

20. Terapia previa con una proteína de muerte celular antiprogramada 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, ligando de muerte celular antiprogramada 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligando 4-1BB, un miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR)), o un anticuerpo anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (anti-CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a los linfocitos T co- vías de estimulación o puntos de control).

    Criterios de seguridad:

21. Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos/femeninos con potencial reproductivo que no emplean un método eficaz de control de la natalidad (tasa de falla de menos del 1% por año). [Los métodos anticonceptivos aceptables son: implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, pesarios intrauterinos (solo dispositivos hormonales), abstinencia sexual o vasectomía de la pareja]. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (β-HCG en suero) en la selección.

    Criterios normativos y éticos:

22. Paciente con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado fehaciente.
23. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 No. 4 Arzneimittelgesetz (AMG - Ley alemana de drogas).
24. Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos [§ 40 Abs. 1 S. 3 No. 3a AMG].