Chemioembolizzazione transarteriosa in combinazione con nivolumab eseguita per carcinoma epatocellulare in stadio intermedio (IMMUTACE)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto inclusa la partecipazione alla ricerca traslazionale e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (direttiva UE sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. HCC multinodulare o grande, solitario, non eleggibile per resezione o ablazione locale, Carico tumorale inferiore al 50% del volume epatico.
4. Diagnosi istologicamente confermata di HCC.
5. Almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri RECIST modificati (mRECIST) con scansione TC spirale o RM.
6. Child-Pugh A, performance status (PS) ≤ 2 (scala ECOG).
7. I soggetti con infezione cronica da HBV devono avere una carica virale HBV DNA < 100 UI/mL allo screening. Inoltre, devono essere sottoposti a terapia antivirale secondo le linee guida regionali per gli standard di cura prima dell'inizio della terapia in studio.
8. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
9. Emocromo, enzimi epatici e funzionalità renale adeguati: emoglobina ≥ 8,5 g/dL, conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/L, piastrine ≥70 x103/L; Bilirubina totale ≤ 3 volte il limite normale superiore; Aspartato aminotransferasi (SGOT), alanina aminotransferasi (SGPT) ≤ 5 x limite superiore normale (ULN); Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,25; Albumina ≥ 31 g/dL; Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN istituzionale o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault)
10. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della sperimentazione.
11. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, l'aderenza alle misure contraccettive, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

Criteri metodologici o clinici:

1. HCC diffuso o presenza di invasione vascolare o diffusione extraepatica con le seguenti eccezioni:

   1. Invasione di una vena porta segmentale o vene epatiche
   2. Metastasi extraepatiche limitate con manifestazioni sistemiche di un organo, ad es. metastasi linfonodali, polmonari, ossarie. Per le metastasi linfonodali sono ammesse al massimo tre metastasi, massimo 2 cm nel diametro più lungo, e per tutte le altre metastasi sono ammesse solo metastasi solitarie, massimo 2 cm nel diametro più lungo.

2. Pazienti in lista per trapianto di fegato o con malattia epatica avanzata come definita di seguito:

   1. Encefalopatia;
   2. Ascite incurabile.

3. Eventuali controindicazioni per le procedure di embolizzazione epatica:

   1. Flusso sanguigno epatofugo noto;
   2. Shunt porto-sistemico noto;
   3. Test di coagulazione alterato (conta piastrinica <70 x103/L, INR >1,25);
   4. Insufficienza renale/insufficienza che richiede dialisi emo o peritoneale;
   5. Ateromatosi grave nota;
   6. Trombosi totale o totale invasione del ramo principale della vena porta.

4. Storia della malattia cardiaca:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 della New York Heart Association (NYHA);
   2. Malattia coronarica attiva (CAD) (è consentito l'infarto del miocardio ≥ 6 mesi prima dell'ingresso nello studio);
   3. Aritmie cardiache (> Grado 2 NCI-CTCAE Versione 4.03) scarsamente controllate con terapia antiaritmica o che richiedono pacemaker;
   4. Ipertensione incontrollata;
   5. Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio (TACE + nivolumab)
5. Eventi trombotici o embolici come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio, ad eccezione della trombosi di una vena porta segmentale.
6. Precedente terapia antitumorale sistemica O endocrina O immunoterapia
7. Precedente trattamento con TACE
8. RFA e resezione somministrate meno di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
9. Radioterapia somministrata meno di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
10. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio OPPURE soggetti che non si sono ripresi dagli effetti della chirurgia maggiore.
11. Pazienti con secondo tumore primario, ad eccezione del carcinoma cutaneo basale adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice.
12. Pazienti immunocompromessi, ad es. pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
13. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dell'inclusione o 7 emivite del farmaco di prova utilizzato in precedenza, a seconda di quale sia il più lungo.
14. Trattamento precedente nel presente studio (non include il fallimento dello screening).

15. Qualsiasi condizione o comorbidità che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio, inclusi ma non limitati a:

    1. storia di malattia polmonare interstiziale
    2. Coinfezione da virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV) (ovvero doppia infezione)
    3. nota pancreatite acuta o cronica
    4. tubercolosi attiva
    5. qualsiasi altra infezione attiva (virale, fungina o batterica) che richieda una terapia sistemica
    6. storia di trapianto allogenico di tessuto/organo solido
    7. diagnosi di immunodeficienza o il paziente sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento con nivolumab in monoterapia.
    8. Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Eccezioni: i soggetti con vitiligine, ipotiroidismo, diabete mellito di tipo I o asma/atopia infantile risolti costituiscono un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. Non sono esclusi dallo studio i soggetti con tiroidite di Hashimoto, ipotiroidismo stabile con sostituzione ormonale o psoriasi che non richiedono trattamento.
    9. Vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento con nivolumab in monoterapia o durante il trattamento in studio.
    10. Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) Le eccezioni sono: Soggetti che hanno completato la terapia locale e che soddisfano entrambi i seguenti criteri: I. sono asintomatici e II. non hanno bisogno di steroidi 6 settimane prima dell'inizio del trattamento con nivolumab in monoterapia. Lo screening con imaging del SNC (TC o RM) è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di SNC

    Criteri correlati alla droga:

16. Farmaco noto per interferire con uno qualsiasi degli agenti applicati nello studio.
17. Ha nota ipersensibilità a nivolumab o ad uno qualsiasi dei componenti dei prodotti.
18. Qualsiasi altro trattamento antitumorale efficace ad eccezione del trattamento specificato dal protocollo all'inizio dello studio.
19. - Il paziente ha ricevuto qualsiasi altro prodotto sperimentale entro 28 giorni dall'ingresso nello studio.

20. Terapia precedente con una proteina 1 anti-morte cellulare programmata (anti-PD-1), anti-PD-L1, ligando 2 anti-morte cellulare programmata (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligando 4-1BB, un membro della famiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale (TNFR)), o anticorpo anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (anti-CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato alla co-cellula T stimolazione o percorsi di checkpoint).

    Criteri di sicurezza:

21. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti maschi/femmine con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno). [Metodi contraccettivi accettabili sono: impianti, contraccettivi iniettabili, contraccettivi orali combinati, pessari intrauterini (solo dispositivi ormonali), astinenza sessuale o vasectomia del partner]. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (siero β-HCG) allo screening.

    Criteri normativi ed etici:

22. Paziente con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile.
23. Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità § 40 Abs. 1 S. 3 n. 4 Arzneimittelgesetz (AMG - Legge tedesca sulla droga).
24. I pazienti che non sono in grado di acconsentire perché non comprendono la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e quindi non possono formare un'intenzione razionale alla luce dei fatti [§ 40 Abs. 1 S. 3 n. 3a AMG].