Chemoembolizacja przeztętnicza w skojarzeniu z niwolumabem w leczeniu raka wątrobowokomórkowego w stadium pośrednim (IMMUTACE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda, w tym udział w badaniach translacyjnych i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (dyrektywa UE o ochronie danych w UE) uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania
3. Wieloguzkowy lub duży, pojedynczy HCC, niekwalifikujący się do resekcji lub miejscowej ablacji, Masa guza poniżej 50% objętości wątroby.
4. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie HCC.
5. Co najmniej jedno mierzalne ognisko choroby, zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami RECIST (mRECIST) za pomocą spiralnej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
6. Child-Pugh A, stan sprawności (PS) ≤ 2 (skala ECOG).
7. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV muszą mieć miano wirusa HBV DNA < 100 IU/ml podczas badania przesiewowego. Ponadto przed rozpoczęciem badanej terapii muszą być poddani terapii przeciwwirusowej zgodnie z regionalnymi standardami opieki.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
9. Odpowiednia morfologia krwi, aktywność enzymów wątrobowych i czynność nerek: Hemoglobina ≥ 8,5 g/dl, bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/l, płytki krwi ≥ 70 x 103/l; Bilirubina całkowita ≤ 3x górna granica normy; Aminotransferaza asparaginianowa (SGOT), aminotransferaza alaninowa (SGPT) ≤ 5 x górna granica normy (GGN); Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,25; Albumina ≥ 31 g/dl; Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x ULN w placówce lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min (w przypadku stosowania wzoru Cockcrofta-Gaulta)
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania.
11. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym podczas leczenia, przestrzegania środków antykoncepcyjnych, planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

Kryteria metodologiczne lub kliniczne:

1. Rozlany HCC lub obecność naciekania naczyń lub rozprzestrzeniania się poza wątrobę z następującymi wyjątkami:

   1. Inwazja segmentowej żyły wrotnej lub żył wątrobowych
   2. Ograniczone przerzuty pozawątrobowe z objawami jednego narządu, np. przerzuty do węzłów chłonnych, płuc, kostnic. W przypadku przerzutów do węzłów chłonnych dopuszczalne są maksymalnie trzy przerzuty, maksymalnie 2 cm w najdłuższej średnicy, aw przypadku wszystkich innych przerzutów tylko pojedyncze przerzuty, maksymalnie 2 cm w najdłuższej średnicy.

2. Pacjenci znajdujący się na liście do przeszczepu wątroby lub z zaawansowaną chorobą wątroby, jak zdefiniowano poniżej:

   1. encefalopatia;
   2. Nieuleczalne wodobrzusze.

3. Ewentualne przeciwwskazania do zabiegów embolizacji wątroby:

   1. Znany przepływ krwi przez wątrobę;
   2. Znany przeciek wrotno-systemowy;
   3. upośledzony test krzepnięcia (liczba płytek krwi <70 x103/l, INR >1,25);
   4. Niewydolność/niewydolność nerek wymagająca hemo- lub dializy otrzewnowej;
   5. Znana ciężka miażdżyca;
   6. Całkowita zakrzepica lub całkowita inwazja głównej gałęzi żyły wrotnej.

4. Historia chorób serca:

   1. Zastoinowa niewydolność serca >klasa 2. według New York Heart Association (NYHA);
   2. czynna choroba wieńcowa (CAD) (dopuszczalny jest zawał mięśnia sercowego ≥ 6 miesięcy przed włączeniem do badania);
   3. zaburzenia rytmu serca (> stopnia 2 NCI-CTCAE wersja 4.03), które są słabo kontrolowane za pomocą terapii antyarytmicznej lub wymagają stymulatora serca;
   4. Niekontrolowane nadciśnienie;
   5. Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia (TACE + niwolumab)
5. Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem zakrzepicy segmentowej żyły wrotnej.
6. Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe LUB leczenie hormonalne LUB immunoterapia
7. Wcześniejsze leczenie TACE
8. RFA i resekcję podano mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
9. Radioterapia stosowana mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
10. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania LUB osoby, które nie wyzdrowiały po poważnych operacjach.
11. Pacjenci z drugim rakiem pierwotnym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
12. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjentów, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
13. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 30 dni przed włączeniem lub 7 okresów półtrwania wcześniej stosowanego leku próbnego, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
14. Wcześniejsze leczenie w niniejszym badaniu (nie obejmuje niepowodzenia badań przesiewowych).

15. Jakikolwiek stan lub choroba współistniejąca, która w opinii badacza mogłaby zakłócić ocenę badania Leczenie lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania, w tym między innymi:

    1. historia śródmiąższowej choroby płuc
    2. Koinfekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (tj. podwójna infekcja)
    3. znane ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki
    4. czynna gruźlica
    5. jakakolwiek inna czynna infekcja (wirusowa, grzybicza lub bakteryjna) wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
    6. historia allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu miąższowego
    7. rozpoznanie niedoboru odporności lub pacjent otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu w monoterapii.
    8. Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Wyjątki: Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem, niedoczynnością tarczycy, cukrzycą typu I lub przebytą astmą/atopią dziecięcą. Osoby wymagające przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie byłyby wykluczone z badania. Z badania nie wyklucza się osób z zapaleniem tarczycy typu Hashimoto, niedoczynnością tarczycy stabilną po hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczycą niewymagającą leczenia.
    9. Żywa szczepionka w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu w monoterapii lub w trakcie leczenia w ramach badania.
    10. Historia lub dowody kliniczne przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Wyjątkami są: pacjenci, którzy ukończyli leczenie miejscowe i którzy spełniają oba poniższe kryteria: I. są bezobjawowi i II. nie wymagają sterydów na 6 tygodni przed rozpoczęciem monoterapii niwolumabem. Badanie przesiewowe z obrazowaniem OUN (CT lub MRI) jest wymagane tylko wtedy, gdy jest to klinicznie wskazane lub jeśli pacjent ma historię OUN

    Kryteria związane z narkotykami:

16. Lek, o którym wiadomo, że wchodzi w interakcję z którymkolwiek ze środków zastosowanych w badaniu.
17. Stwierdzono nadwrażliwość na niwolumab lub którykolwiek ze składników produktów.
18. Każde inne skuteczne leczenie raka, z wyjątkiem leczenia określonego w protokole na początku badania.
19. Pacjent otrzymał jakikolwiek inny badany produkt w ciągu 28 dni od włączenia do badania.

20. Wcześniejsza terapia białkiem anty-programowanej śmierci komórkowej 1 (anty-PD-1), anty-PD-L1, ligandem anty-programowanej śmierci komórkowej 2 (anty-PD-L2), anty-CD137 (ligand 4-1BB, należący do rodziny receptorów czynnika martwicy nowotworów (TNFR)) lub przeciwciało przeciw antygenowi 4 związanemu z cytotoksycznymi limfocytami T (anty-CTLA-4) (w tym ipilimumab lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek swoiście ukierunkowany na ścieżki stymulacji lub punkty kontrolne).

    Kryteria bezpieczeństwa:

21. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub mężczyźni/kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń mniejszy niż 1% rocznie). [Dopuszczalne metody antykoncepcji to: implanty, środki antykoncepcyjne w zastrzykach, złożone doustne środki antykoncepcyjne, pessary wewnątrzmaciczne (tylko urządzenia hormonalne), wstrzemięźliwość seksualna lub wazektomia partnera]. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (β-HCG w surowicy) podczas badania przesiewowego.

    Kryteria regulacyjne i etyczne:

22. Pacjent z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub niezdolnością do wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody.
23. Pacjent, który został osadzony w zakładzie karnym lub umieszczony w przymusowym zakładzie karnym na mocy postanowienia sądu lub władz § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 Arzneimittelgesetz (AMG – niemieckie prawo narkotykowe).
24. Pacjenci, którzy nie są w stanie wyrazić zgody, ponieważ nie rozumieją natury, znaczenia i implikacji badania klinicznego, a zatem nie mogą sformułować racjonalnego zamiaru w świetle faktów [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].