Transarteriell kemoembolisering i kombination med nivolumab utförd för intermediärt hepatocellulärt karcinom (IMMUTACE)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke inklusive deltagande i translationell forskning och eventuella lokalt erforderliga auktorisationer (EU:s datasekretessdirektiv i EU) som erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart
3. Multinodulär eller stor, ensam HCC, inte kvalificerad för resektion eller lokal ablation, tumörbörda under 50 % av levervolymen.
4. Histologiskt bekräftad diagnos av HCC.
5. Minst ett mätbart sjukdomsställe enligt definition av modifierade RECIST (mRECIST) kriterier med spiral CT-skanning eller MRI.
6. Child-Pugh A, prestandastatus (PS) ≤ 2 (ECOG-skala).
7. Försökspersoner med kronisk HBV-infektion måste ha HBV DNA-virusbelastning < 100 IE/ml vid screening. Dessutom måste de gå på antiviral terapi enligt regionala riktlinjer för standardvård innan studieterapi påbörjas.
8. Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
9. Tillräckligt blodantal, leverenzymer och njurfunktion: Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL, absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/L, trombocyter ≥ 70 x103/L; Totalt bilirubin ≤ 3x övre normalgräns; Aspartataminotransferas (SGOT), alaninaminotransferas (SGPT) ≤ 5 x övre normalgräns (ULN); Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,25; Albumin ≥ 31 g/dL; Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionell ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln)
10. Kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar innan prövningen påbörjas.
11. Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling, följa preventivmedel, planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

Metodologiska eller kliniska kriterier:

1. Diffus HCC eller förekomst av vaskulär invasion eller extrahepatisk spridning med följande undantag:

   1. Invasion av en segmentell portalven eller levervener
   2. Begränsade extrahepatiska metastaser med manifestationer av ett organsystem, t.ex. lymfnodala, pulmonella, ossariska metastaser. För lymfnodalmetastaser Högst tre metastaser, högst 2 cm i den längsta diametern, och för alla andra metastaser endast ensamma metastaser, högst 2 cm i den längsta diametern, tillåts.

2. Patienter på en levertransplantationslista eller med avancerad leversjukdom enligt definitionen nedan:

   1. Encefalopati;
   2. Obehandlad ascites.

3. Eventuella kontraindikationer för leveremboliseringsprocedurer:

   1. Känt hepatofugalt blodflöde;
   2. Känd portosystemisk shunt;
   3. Nedsatt koaguleringstest (trombocytantal <70 x103/L, INR >1,25);
   4. Njursvikt/insufficiens som kräver hemo- eller peritonealdialys;
   5. Känd svår ateromatos;
   6. Total trombos eller total invasion av huvudgrenen av portvenen.

4. Historik av hjärtsjukdom:

   1. Kongestiv hjärtsvikt >New York Heart Association (NYHA) klass 2;
   2. Aktiv kranskärlssjukdom (CAD) (hjärtinfarkt ≥ 6 månader före studiestart är tillåten);
   3. Hjärtarytmier (>Grad 2 NCI-CTCAE version 4.03) som är dåligt kontrollerade med antiarytmisk behandling eller som kräver pacemaker;
   4. Okontrollerad hypertoni;
   5. Kliniskt signifikant gastrointestinal blödning inom 4 veckor före start av studiebehandling (TACE + nivolumab)
5. Trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet med undantag för trombos i en segmentell portalven.
6. Tidigare systemisk anti-cancerterapi ELLER endokrin-ELLER immunterapi
7. Tidigare behandling med TACE
8. RFA och resektion administreras mindre än 4 veckor före studiebehandlingsstart.
9. Strålbehandling administrerad mindre än 4 veckor före studiebehandlingsstart.
10. Stor operation inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling ELLER patienter som inte har återhämtat sig från effekterna av större operationer.
11. Patienter med andra primär cancer, förutom adekvat behandlad basal hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen.
12. Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).
13. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 30 dagarna före inkludering eller 7 halveringstider av tidigare använt prövningsläkemedel, beroende på vilket som är längst.
14. Tidigare behandling i föreliggande studie (inkluderar inte screeningmisslyckande).

15. Varje tillstånd eller samsjuklighet som, enligt utredarens åsikt, skulle störa utvärderingen av studien Behandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat, inklusive men inte begränsat till:

    1. historia av interstitiell lungsjukdom
    2. Hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) saminfektion (dvs dubbelinfektion)
    3. känd akut eller kronisk pankreatit
    4. aktiv tuberkulos
    5. någon annan aktiv infektion (viral, svamp eller bakteriell) som kräver systemisk terapi
    6. historia av allogen vävnad/fast organtransplantation
    7. diagnos av immunbrist eller patienten får kronisk systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av nivolumab-monoterapi.
    8. Har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Undantag: Personer med vitiligo, hypotyreos, diabetes mellitus typ I eller löst astma/atopi hos barn är undantag från denna regel. Försökspersoner som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien. Patienter med Hashimoto tyreoidit, hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller psoriasis som inte behöver behandling är inte uteslutna från studien.
    9. Levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av nivolumab-monoterapibehandling eller under studiebehandling.
    10. Historik eller kliniska bevis på metastaser i centrala nervsystemet (CNS) Undantag är: Patienter som har avslutat lokal terapi och som uppfyller båda följande kriterier: I. är asymtomatiska och II. har inget behov av steroider 6 veckor före start av nivolumab-monoterapibehandling. Screening med CNS-avbildning (CT eller MRI) krävs endast om det är kliniskt indicerat eller om patienten har en historia av CNS

    Läkemedelsrelaterade kriterier:

16. Läkemedel som är känt för att störa något av de medel som används i försöket.
17. Har känd överkänslighet mot nivolumab eller någon av produktens beståndsdelar.
18. All annan effektiv cancerbehandling förutom protokollspecifik behandling vid studiestart.
19. Patienten har fått någon annan prövningsprodukt inom 28 dagar efter att studien påbörjades.

20. Tidigare terapi med ett anti-Programmerad celldödsprotein 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-Programmerad celldöd-ligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand, en medlem av tumörnekrosfaktorreceptorfamiljen (TNFR) eller anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (anti-CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot T-cellssam- stimulerings- eller kontrollvägar).

    Säkerhetskriterier:

21. Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller manliga/kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod (felfrekvens på mindre än 1 % per år). [Acceptabla preventivmetoder är: implantat, injicerbara preventivmedel, kombinerade orala preventivmedel, intrauterina pessarer (endast hormonella enheter), sexuell abstinens eller vasektomi av partnern]. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest (serum β-HCG) vid screening.

    Reglerande och etiska kriterier:

22. Patient med någon betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller med oförmåga att ge tillförlitligt informerat samtycke.
23. Patient som har varit intagen eller tvångsinstitutionaliserad genom domstolsbeslut eller av myndigheterna 40 § Abs. 1 S. 3 Nr. 4 Arzneimittelgesetz (AMG - tysk narkotikalag).
24. Patienter som inte kan ge sitt samtycke på grund av att de inte förstår den kliniska prövningens natur, betydelse och konsekvenser och därför inte kan bilda en rationell avsikt mot bakgrund av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].