Transzarteriális kemoembolizáció nivolumabbal kombinálva, köztes stádiumú hepatocelluláris karcinóma esetén (IMMUTACE)

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli, tájékozott beleegyezés, beleértve a transzlációs kutatásban való részvételt és minden helyileg szükséges engedélyt (az EU adatvédelmi irányelve az EU-ban), amelyet a vizsgálati alanytól szereztek be a protokollhoz kapcsolódó eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
2. Életkor ≥ 18 év a tanulmányba lépéskor
3. Multinoduláris vagy nagy, magányos HCC, nem alkalmas reszekcióra vagy lokális ablációra. A tumorterhelés a máj térfogatának 50%-a alatt van.
4. HCC szövettanilag igazolt diagnózisa.
5. A betegség legalább egy mérhető helye a módosított RECIST (mRECIST) kritériumok szerint spirális CT-vizsgálattal vagy MRI-vel.
6. Child-Pugh A, teljesítményállapot (PS) ≤ 2 (ECOG skála).
7. A krónikus HBV fertőzésben szenvedő alanyok HBV DNS vírusterhelésének < 100 NE/ml-nek kell lennie a szűréskor. Ezenkívül a vizsgálati terápia megkezdése előtt vírusellenes terápiában kell részesülniük a regionális gondozási irányelvek szerint.
8. A várható élettartam legalább 12 hét.
9. Megfelelő vérkép, májenzimek és vesefunkció: Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl, abszolút neutrofilszám ≥ 1500/L, vérlemezkeszám ≥ 70 x 103/L; Az összbilirubin ≤ a normál felső határának 3-szorosa; Aszpartát-aminotranszferáz (SGOT), alanin-aminotranszferáz (SGPT) ≤ 5 x felső normál határ (ULN); Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,25; albumin ≥ 31 g/dl; Szérum kreatinin ≤ 1,5 x intézményi ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 30 ml/perc (ha a Cockcroft-Gault képletet alkalmazzuk)
10. A reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegeknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálat megkezdése előtt 7 napon belül.
11. Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, a fogamzásgátló intézkedések betartását, a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

Módszertani vagy klinikai kritériumok:

1. Diffúz HCC vagy vaszkuláris invázió vagy extrahepatikus terjedés jelenléte a következő kivételekkel:

   1. Szegmentális portális vénák vagy májvénák inváziója
   2. Korlátozott extrahepatikus metasztázisok egy szervrendszeri megnyilvánulásokkal, pl. nyirokcsomó-, tüdő-, ossarium-metasztázisok. Nyirokcsomó-metasztázisok esetén Maximum három, a leghosszabb átmérőben legfeljebb 2 cm-es áttét, az összes többi metasztázis esetében pedig csak a szoliter áttétek megengedettek, a leghosszabb átmérőben legfeljebb 2 cm.

2. Májátültetési listán szereplő vagy előrehaladott májbetegségben szenvedő betegek az alábbiak szerint:

   1. encephalopathia;
   2. Kezelhetetlen ascites.

3. A máj embolizációs eljárások bármely ellenjavallata:

   1. Ismert hepatofugal véráramlás;
   2. Ismert porto-szisztémás sönt;
   3. Károsodott alvadási teszt (vérlemezkeszám <70 x103/L, INR >1,25);
   4. Hemo- vagy peritoneális dialízist igénylő veseelégtelenség/-elégtelenség;
   5. Ismert súlyos atheromatosis;
   6. A portális véna fő ágának teljes trombózisa vagy teljes inváziója.

4. Szívbetegségek története:

   1. Pangásos szívelégtelenség >New York Heart Association (NYHA) 2. osztály;
   2. Aktív koszorúér-betegség (CAD) (a vizsgálatba való belépés előtt ≥ 6 hónappal szívinfarktus megengedett);
   3. szívritmuszavarok (>2. fokozatú NCI-CTCAE 4.03-as verzió), amelyek antiaritmiás terápiával rosszul szabályozhatók, vagy szívritmus-szabályozót igényelnek;
   4. Nem kontrollált magas vérnyomás;
   5. Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül (TACE + nivolumab)
5. Trombózisos vagy embóliás események, mint például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül, kivéve a szegmentális portális véna trombózisát.
6. Korábbi szisztémás rákellenes terápia VAGY endokrin- VAGY immunterápia
7. Előzetes TACE kezelés
8. RFA és reszekció kevesebb, mint 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
9. Sugárterápia kevesebb, mint 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
10. Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül VAGY azoknál az alanyoknál, akik nem gyógyultak meg a nagyobb műtét következményeiből.
11. Második primer rákos betegek, kivéve a megfelelően kezelt bazális bőrrákot vagy a méhnyak in situ karcinómáját.
12. Immunkompromittált betegek, pl. betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV).
13. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel a felvétel előtti utolsó 30 napban vagy a korábban használt kísérleti gyógyszer 7 felezési idejében, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
14. Korábbi kezelés a jelen vizsgálatban (nem tartalmazza a szűrési sikertelenséget).

15. Bármilyen állapot vagy társbetegség, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálat értékelését. Kezelése vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezése, beleértve, de nem kizárólagosan

    1. intersticiális tüdőbetegség anamnézisében
    2. Hepatitis B vírus (HBV) és Hepatitis C vírus (HCV) együttes fertőzése (vagyis kettős fertőzés)
    3. ismert akut vagy krónikus pancreatitis
    4. aktív tuberkulózis
    5. bármely más aktív fertőzés (vírusos, gombás vagy bakteriális), amely szisztémás kezelést igényel
    6. allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció anamnézisében
    7. ha immunhiányt diagnosztizáltak, vagy a nivolumab-monoterápiás kezelés első adagját megelőző 7 napon belül krónikus szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül.
    8. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy szindróma, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Kivételek: Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban, pajzsmirigy alulműködésben, I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, illetve a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Azokat az alanyokat, akiknél hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükség, nem zárják ki a vizsgálatból. Hashimoto thyreoiditisben, hormonpótlásra stabil hypothyreosisban vagy kezelést nem igénylő pikkelysömörben szenvedő alanyok nincsenek kizárva a vizsgálatból.
    9. Élő vakcina a nivolumab-monoterápiás kezelés első adagját megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati kezelés alatt.
    10. Központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok anamnézisében vagy klinikai bizonyítékai Ez alól kivételt képeznek: Azok az alanyok, akik elvégezték a helyi kezelést, és megfelelnek mindkét alábbi kritériumnak: I. tünetmentesek és II. nincs szüksége szteroidra 6 héttel a nivolumab-monoterápiás kezelés megkezdése előtt. A központi idegrendszeri képalkotással (CT vagy MRI) végzett szűrésre csak akkor van szükség, ha klinikailag indokolt, vagy ha az alany anamnézisében központi idegrendszeri betegség szerepel.

    Kábítószerrel kapcsolatos kritériumok:

16. Olyan gyógyszer, amelyről ismert, hogy zavarja a vizsgálat során alkalmazott bármely szert.
17. Ismert túlérzékenysége a nivolumabbal vagy a készítmény bármely összetevőjével szemben.
18. Bármilyen más hatékony rákkezelés, kivéve a protokollban meghatározott kezelést a vizsgálat megkezdésekor.
19. A páciens a vizsgálatba való belépéstől számított 28 napon belül bármilyen más vizsgálati terméket kapott.

20. Előzetes terápia programozott sejthalál fehérjével 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-programozott sejthalál ligandum 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand, a Tumor Necrosis Factor Receptor (TNFR) család tagja), vagy anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén-4 (anti-CTLA-4) antitest (beleértve az ipilimumabot vagy bármely más antitestet vagy gyógyszert, amely specifikusan a T-sejt-társakat célozza meg) stimuláció vagy ellenőrzőpont útvonalak).

    Biztonsági kritériumok:

21. Női alanyok, akik terhesek, szoptatnak vagy reproduktív képességű férfi/nőbetegek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert (évi 1%-nál kevesebb sikertelenség). [Elfogadható fogamzásgátlási módszerek: implantátumok, injekciós fogamzásgátlók, kombinált orális fogamzásgátlók, méhen belüli pesszárok (csak hormonális eszközök), szexuális absztinencia vagy a partner vazektómiája]. A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet (szérum β-HCG) kell mutatniuk a szűréskor.

    Szabályozási és etikai kritériumok:

22. Beteg, akinek a kórtörténetében jelentős mértékben nem tartották be az orvosi kezelési rendet, vagy nem tud megbízható, tájékozott beleegyezést adni.
23. Beteg, akit bírósági végzéssel vagy hatósági határozattal bebörtönöztek vagy kényszergyógyintézetbe helyeztek Abs 40. §. 1 S. 3 Nr. 4 Arzneimittelgesetz (AMG – német kábítószertörvény).
24. Azok a betegek, akik azért nem tudnak beleegyezni, mert nem értik a klinikai vizsgálat természetét, jelentőségét és következményeit, és ezért a tények fényében nem tudnak racionális szándékot kialakítani [Abs. 40. §. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].