Transarterielle Chemoembolisation in Kombination mit Nivolumab bei hepatozellulärem Karzinom im Zwischenstadium (IMMUTACE)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung, einschließlich Teilnahme an translationaler Forschung und jeder lokal erforderlichen Genehmigung (EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt wurde.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
3. Multinoduläres oder großes, solitäres HCC, nicht geeignet für Resektion oder lokale Ablation, Tumorlast unter 50 % des Lebervolumens.
4. Histologisch bestätigte Diagnose von HCC.
5. Mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß den modifizierten RECIST-Kriterien (mRECIST) mit Spiral-CT oder MRT.
6. Child-Pugh A, Leistungsstatus (PS) ≤ 2 (ECOG-Skala).
7. Patienten mit chronischer HBV-Infektion müssen beim Screening eine HBV-DNA-Viruslast von < 100 IE/ml aufweisen. Darüber hinaus müssen sie vor Beginn der Studientherapie gemäß den regionalen Behandlungsrichtlinien eine antivirale Therapie erhalten.
8. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
9. Angemessenes Blutbild, Leberenzyme und Nierenfunktion: Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl, absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/l, Blutplättchen ≥70 x 103/l; Gesamtbilirubin ≤ 3x obere Normalgrenze; Aspartat-Aminotransferase (SGOT), Alanin-Aminotransferase (SGPT) ≤ 5 x obere Normalgrenze (ULN); International normalisierte Ratio (INR) ≤1,25; Albumin ≥ 31 g/dl; Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
10. Weibliche Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben.
11. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung, Einhaltung von Verhütungsmaßnahmen, geplanten Besuchen und Untersuchungen einschließlich Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

Methodische oder klinische Kriterien:

1. Diffuses HCC oder Vorhandensein einer Gefäßinvasion oder extrahepatischen Ausbreitung mit den folgenden Ausnahmen:

   1. Invasion einer segmentalen Pfortader oder Lebervenen
   2. Begrenzte extrahepatische Metastasen mit Manifestationen eines Organsystems, z. Lymphknoten-, Lungen-, Ossarmetastasen. Bei Lymphknotenmetastasen sind maximal drei Metastasen mit maximal 2 cm im längsten Durchmesser und bei allen anderen Metastasen nur einzelne Metastasen mit maximal 2 cm im längsten Durchmesser erlaubt.

2. Patienten auf einer Lebertransplantationsliste oder mit fortgeschrittener Lebererkrankung wie unten definiert:

   1. Enzephalopathie;
   2. Unbehandelbarer Aszites.

3. Jegliche Kontraindikationen für hepatische Embolisationsverfahren:

   1. Bekannter hepatofugaler Blutfluss;
   2. Bekannter portosystemischer Shunt;
   3. Test auf beeinträchtigte Gerinnung (Thrombozytenzahl <70 x 103/l, INR >1,25);
   4. Nierenversagen/-insuffizienz, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert;
   5. Bekannte schwere Atheromatose;
   6. Totale Thrombose oder totale Invasion des Hauptasts der Pfortader.

4. Geschichte der Herzerkrankung:

   1. Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) Klasse 2;
   2. Aktive koronare Herzkrankheit (KHK) (Myokardinfarkt ≥ 6 Monate vor Studieneintritt ist erlaubt);
   3. Herzrhythmusstörungen (>Grad 2 NCI-CTCAE Version 4.03), die mit einer antiarrhythmischen Therapie schlecht kontrolliert werden oder einen Herzschrittmacher erfordern;
   4. Unkontrollierter Bluthochdruck;
   5. Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (TACE + Nivolumab)
5. Thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme einer Thrombose einer segmentalen Pfortader.
6. Vorherige systemische Krebstherapie ODER endokrine ODER Immuntherapie
7. Vorbehandlung mit TACE
8. RFA und Resektion wurden weniger als 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt.
9. Strahlentherapie, die weniger als 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung verabreicht wurde.
10. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung ODER Probanden, die sich von den Auswirkungen einer größeren Operation nicht erholt haben.
11. Patienten mit sekundärem Primärtumor, ausgenommen angemessen behandelter basaler Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
12. Immungeschwächte Patienten, z. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
13. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 30 Tagen vor Aufnahme oder 7 Halbwertszeiten der zuvor verwendeten Prüfmedikation, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
14. Frühere Behandlung in der vorliegenden Studie (schließt kein Screening-Versagen ein).

15. Jede Erkrankung oder Komorbidität, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung
    2. Koinfektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) (d. h. Doppelinfektion)
    3. bekannte akute oder chronische Pankreatitis
    4. aktive Tuberkulose
    5. jede andere aktive Infektion (Viren, Pilze oder Bakterien), die eine systemische Therapie erfordert
    6. Geschichte der Transplantation allogenen Gewebes/festen Organs
    7. Diagnose einer Immunschwäche oder der Patient erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Nivolumab-Monotherapie eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie.
    8. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Ausnahmen: Patienten mit Vitiligo, Hypothyreose, Diabetes mellitus Typ I oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter bilden eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Personen mit Hashimoto-Thyreoiditis, hormonersatzstabiler Hypothyreose oder nicht behandlungsbedürftiger Psoriasis sind nicht von der Studie ausgeschlossen.
    9. Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Nivolumab-Monotherapie oder während der Studienbehandlung.
    10. Vorgeschichte oder klinischer Nachweis von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) Ausnahmen sind: Patienten, die eine lokale Therapie abgeschlossen haben und die beide der folgenden Kriterien erfüllen: I. sind asymptomatisch und II. sind asymptomatisch. 6 Wochen vor Beginn der Nivolumab-Monotherapie keine Notwendigkeit für Steroide haben. Ein Screening mit ZNS-Bildgebung (CT oder MRT) ist nur erforderlich, wenn dies klinisch indiziert ist oder wenn der Patient in der Vorgeschichte ZNS hatte

    Drogenbezogene Kriterien:

16. Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie mit einem der in der Studie verwendeten Wirkstoffe interferieren.
17. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder einen der Bestandteile der Produkte.
18. Jede andere wirksame Krebsbehandlung mit Ausnahme der im Protokoll festgelegten Behandlung zu Studienbeginn.
19. Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt ein anderes Prüfprodukt erhalten.

20. Vorherige Therapie mit einem Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (Anti-PD-1), Anti-PD-L1, Anti-Programmed Cell Death-Ligand 2 (Anti-PD-L2), Anti-CD137 (4-1BB-Ligand, ein Mitglied der Familie der Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFR)) oder antizytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen-4 (Anti-CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Co- Stimulations- oder Checkpoint-Wege).

    Sicherheitskriterien:

21. Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche/weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr). [Zulässige Verhütungsmethoden sind: Implantate, injizierbare Kontrazeptiva, kombinierte orale Kontrazeptiva, intrauterine Pessare (nur Hormonpräparate), sexuelle Abstinenz oder Vasektomie des Partners]. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest (Serum β-HCG) haben.

    Regulatorische und ethische Kriterien:

22. Patient mit einer signifikanten Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder mit der Unfähigkeit, eine zuverlässige Einverständniserklärung zu erteilen.
23. Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder unfreiwillig eingewiesen wurde § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 4 Arzneimittelgesetz (AMG).
24. Patienten, die nicht einwilligen können, weil sie Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 3a AMG].