Transarteriell kjemoembolisering i kombinasjon med nivolumab utført for hepatocellulært karsinom på mellomstadiet (IMMUTACE)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke inkludert deltakelse i translasjonsforskning og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (EUs dataverndirektiv i EU) innhentet fra forsøkspersonen før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
2. Alder ≥ 18 år ved studiestart
3. Multinodulær eller stor, ensom HCC, ikke kvalifisert for reseksjon eller lokal ablasjon, Tumorbelastning under 50 % av levervolum.
4. Histologisk bekreftet diagnose av HCC.
5. Minst ett målbart sykdomssted som definert av modifiserte RECIST (mRECIST) kriterier med spiral CT-skanning eller MR.
6. Child-Pugh A, ytelsesstatus (PS) ≤ 2 (ECOG-skala).
7. Personer med kronisk HBV-infeksjon må ha HBV DNA-virusbelastning < 100 IE/ml ved screening. I tillegg må de være på antiviral terapi i henhold til regionale retningslinjer for standardbehandling før oppstart av studieterapi.
8. Forventet levealder på minst 12 uker.
9. Tilstrekkelig blodtall, leverenzymer og nyrefunksjon: Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL, absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/L, blodplater ≥70 x103/L; Total bilirubin ≤ 3x øvre normalgrense; Aspartataminotransferase (SGOT), alaninaminotransferase (SGPT) ≤ 5 x øvre normalgrense (ULN); Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,25; Albumin ≥ 31 g/dL; Serumkreatinin ≤ 1,5 x institusjonell ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen)
10. Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før studiestart.
11. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert under behandling, overholdelse av prevensjonstiltak, planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

Metodiske eller kliniske kriterier:

1. Diffus HCC eller tilstedeværelse av vaskulær invasjon eller ekstrahepatisk spredning med følgende unntak:

   1. Invasjon av en segmental portalvene eller levervener
   2. Begrensede ekstrahepatiske metastaser med manifestasjoner av ett organsystem, f.eks. lymfnodale, pulmonale, ossariske metastaser. For lymfnodale metastaser Maksimalt tre metastaser, maksimalt 2 cm i lengste diameter, og for alle andre metastaser er det kun tillatt med solitære metastaser, maksimalt 2 cm i lengste diameter.

2. Pasienter på en levertransplantasjonsliste eller med avansert leversykdom som definert nedenfor:

   1. Encefalopati;
   2. Ubehandlelig ascites.

3. Eventuelle kontraindikasjoner for hepatiske emboliseringsprosedyrer:

   1. Kjent hepatofugal blodstrøm;
   2. Kjent porto-systemisk shunt;
   3. Nedsatt koagulasjonstest (blodplateantall <70 x103/L, INR >1,25);
   4. Nyresvikt/insuffisiens som krever hemo- eller peritonealdialyse;
   5. Kjent alvorlig ateromatose;
   6. Total trombose eller total invasjon av hovedgrenen av portvenen.

4. Anamnese med hjertesykdom:

   1. Kongestiv hjertesvikt >New York Heart Association (NYHA) klasse 2;
   2. Aktiv koronararteriesykdom (CAD) (myokardinfarkt ≥ 6 måneder før studiestart er tillatt);
   3. Hjertearytmier (>Grade 2 NCI-CTCAE versjon 4.03) som er dårlig kontrollert med antiarytmisk terapi eller som krever pacemaker;
   4. Ukontrollert hypertensjon;
   5. Klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 4 uker før start av studiebehandling (TACE + nivolumab)
5. Trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet med unntak av trombose av en segmental portalvene.
6. Tidligere systemisk anti-kreftbehandling ELLER endokrin-ELLER immunterapi
7. Tidligere behandling med TACE
8. RFA og reseksjon administrert mindre enn 4 uker før studiebehandlingsstart.
9. Strålebehandling gitt mindre enn 4 uker før studiebehandlingsstart.
10. Større operasjon innen 4 uker etter oppstart av studiebehandlingen ELLER forsøkspersoner som ikke har kommet seg etter effekter av større operasjoner.
11. Pasienter med andre primærkreft, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen.
12. Immunkompromitterte pasienter, f.eks. pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).
13. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 30 dagene før inkludering eller 7 halveringstider av tidligere brukt prøvemedisin, avhengig av hva som er lengst.
14. Tidligere behandling i denne studien (inkluderer ikke screeningssvikt).

15. Enhver tilstand eller komorbiditet som, etter etterforskerens oppfatning, vil forstyrre evaluering av studien Behandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater, inkludert men ikke begrenset til:

    1. historie med interstitiell lungesykdom
    2. Hepatitt B-virus (HBV) og hepatitt C-virus (HCV) samtidig infeksjon (dvs. dobbel infeksjon)
    3. kjent akutt eller kronisk pankreatitt
    4. aktiv tuberkulose
    5. enhver annen aktiv infeksjon (viral, sopp eller bakteriell) som krever systemisk terapi
    6. historie med allogent vev/fast organtransplantasjon
    7. diagnose av immunsvikt eller pasienten mottar kronisk systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av nivolumab-monoterapibehandling.
    8. Har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Unntak: Personer med vitiligo, hypotyreose, diabetes mellitus type I eller løst astma/atopi hos barn er unntak fra denne regelen. Personer som krever intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Personer med Hashimoto tyreoiditt, hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller psoriasis som ikke trenger behandling er ikke ekskludert fra studien.
    9. Levende vaksine innen 30 dager før første dose av nivolumab-monoterapibehandling eller under studiebehandling.
    10. Anamnese eller kliniske bevis på metastaser i sentralnervesystemet (CNS) Unntak er: Personer som har fullført lokal terapi og som oppfyller begge følgende kriterier: I. er asymptomatiske og II. har ikke behov for steroider 6 uker før start av nivolumab-monoterapibehandling. Screening med CNS-avbildning (CT eller MR) er bare nødvendig hvis det er klinisk indisert eller hvis forsøkspersonen har en historie med CNS

    Narkotikarelaterte kriterier:

16. Medisiner som er kjent for å forstyrre noen av midlene som ble brukt i forsøket.
17. Har kjent overfølsomhet overfor nivolumab eller noen av innholdsstoffene i produktene.
18. Enhver annen effektiv kreftbehandling unntatt protokollspesifisert behandling ved studiestart.
19. Pasienten har mottatt et hvilket som helst annet undersøkelsesprodukt innen 28 dager fra studiestart.

20. Tidligere terapi med et anti-programmert celledødsprotein 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-programmert celledødsligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand, et medlem av Tumor Necrosis Factor Receptor (TNFR)-familien), eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (anti-CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller andre antistoffer eller medikamenter som spesifikt retter seg mot T-celle-ko- stimulerings- eller sjekkpunktveier).

    Sikkerhetskriterier:

21. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller mannlige/kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensiale som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode (sviktfrekvens på mindre enn 1 % per år). [Akseptable prevensjonsmetoder er: implantater, injiserbare prevensjonsmidler, kombinerte orale prevensjonsmidler, intrauterine pessarer (bare hormonelle enheter), seksuell avholdenhet eller vasektomi av partneren]. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest (serum β-HCG) ved screening.

    Regulatoriske og etiske kriterier:

22. Pasient med en betydelig historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller manglende evne til å gi pålitelig informert samtykke.
23. Pasient som er fengslet eller ufrivillig institusjonalisert ved rettskjennelse eller av myndighetene § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 Arzneimittelgesetz (AMG - tysk narkotikalov).
24. Pasienter som ikke er i stand til å samtykke fordi de ikke forstår arten, betydningen og implikasjonene av den kliniske utprøvingen og derfor ikke kan danne en rasjonell intensjon i lys av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].