Quimioembolização Transarterial em Combinação com Nivolumab Realizada para Carcinoma Hepatocelular em Estágio Intermediário (IMMUTACE)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito, incluindo participação em pesquisa translacional e qualquer autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo
3. HCC multinodular ou grande, solitário, não elegível para ressecção ou ablação local, carga tumoral abaixo de 50% do volume do fígado.
4. Diagnóstico confirmado histologicamente de CHC.
5. Pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos critérios RECIST modificados (mRECIST) com tomografia computadorizada espiral ou ressonância magnética.
6. Child-Pugh A, performance status (PS) ≤ 2 (escala ECOG).
7. Indivíduos com infecção crônica pelo VHB devem ter carga viral do DNA do VHB < 100 UI/mL na triagem. Além disso, eles devem estar em terapia antiviral de acordo com as diretrizes regionais de tratamento padrão antes do início da terapia do estudo.
8. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
9. Hemograma, enzimas hepáticas e função renal adequados: Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/L, plaquetas ≥70 x103/L; Bilirrubina total ≤ 3x limite superior normal; Aspartato Aminotransferase (SGOT), Alanina Aminotransferase (SGPT) ≤ 5 x limite superior normal (LSN); Razão normalizada internacional (INR) ≤1,25; Albumina ≥ 31 g/dL; Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
10. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes do início do estudo.
11. O sujeito deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento, adesão a medidas contraceptivas, consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

Critérios metodológicos ou clínicos:

1. CHC difuso ou presença de invasão vascular ou disseminação extra-hepática com as seguintes exceções:

   1. Invasão de uma veia porta segmentar ou veias hepáticas
   2. Metástases extra-hepáticas limitadas com manifestações de um sistema de órgão, por ex. metástases linfonodais, pulmonares e ossárias. Para metástases linfonodais São permitidas no máximo três metástases, máximo 2 cm no maior diâmetro, e para todas as outras metástases apenas metástases solitárias, máximo 2 cm no maior diâmetro, são permitidas.

2. Pacientes em lista de transplante de fígado ou com doença hepática avançada, conforme definido abaixo:

   1. Encefalopatia;
   2. Ascite intratável.

3. Quaisquer contra-indicações para procedimentos de embolização hepática:

   1. Fluxo sanguíneo hepatofugal conhecido;
   2. Shunt porto-sistêmico conhecido;
   3. Teste de coagulação prejudicado (contagem de plaquetas <70 x103/L, INR >1,25);
   4. Insuficiência/insuficiência renal requerendo diálise hemo ou peritoneal;
   5. ateromatose grave conhecida;
   6. Trombose total ou invasão total do ramo principal da veia porta.

4. História de doença cardíaca:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva >New York Heart Association (NYHA) classe 2;
   2. Doença arterial coronariana (DAC) ativa (infarto do miocárdio ≥ 6 meses antes da entrada no estudo é permitido);
   3. Arritmias cardíacas (>Grau 2 NCI-CTCAE versão 4.03) mal controladas com terapia antiarrítmica ou que requerem marca-passo;
   4. Hipertensão descontrolada;
   5. Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo (TACE + nivolumab)
5. Eventos trombóticos ou embólicos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento em estudo, com exceção de trombose de uma veia porta segmentar.
6. Terapia anticancerígena sistêmica prévia OU endócrina OU imunoterapia
7. Tratamento prévio com TACE
8. RFA e ressecção administrados menos de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
9. Radioterapia administrada menos de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
10. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo OU indivíduos que não se recuperaram dos efeitos da cirurgia de grande porte.
11. Pacientes com segundo câncer primário, exceto câncer de pele basal adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero.
12. Pacientes imunocomprometidos, por ex. pacientes que sabidamente são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
13. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 30 dias antes da inclusão ou 7 meias-vidas do medicamento experimental usado anteriormente, o que for mais longo.
14. Tratamento prévio no presente estudo (não inclui falha na triagem).

15. Qualquer condição ou comorbidade que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo, incluindo, entre outros:

    1. história de doença pulmonar intersticial
    2. Coinfecção pelo vírus da hepatite B (HBV) e pelo vírus da hepatite C (HCV) (ou seja, infecção dupla)
    3. pancreatite aguda ou crônica conhecida
    4. tuberculose ativa
    5. qualquer outra infecção ativa (viral, fúngica ou bacteriana) que requeira terapia sistêmica
    6. história de transplante alogênico de tecido/órgão sólido
    7. diagnóstico de imunodeficiência ou o paciente está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento de monoterapia com nivolumab.
    8. Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Exceções: Indivíduos com vitiligo, hipotireoidismo, diabetes mellitus tipo I ou asma/atopia infantil resolvida são uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com tireoidite de Hashimoto, hipotireoidismo estável na reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento não são excluídos do estudo.
    9. Vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento de monoterapia com nivolumab ou durante o tratamento do estudo.
    10. História ou evidência clínica de metástases do Sistema Nervoso Central (SNC) As exceções são: Indivíduos que concluíram a terapia local e que atendem a ambos os critérios a seguir: I. são assintomáticos e II. não têm necessidade de esteróides 6 semanas antes do início do tratamento de monoterapia com nivolumab. A triagem com imagem do SNC (TC ou RM) é necessária apenas se clinicamente indicada ou se o sujeito tiver histórico de SNC

    Critérios relacionados a medicamentos:

16. Medicação conhecida por interferir com qualquer um dos agentes aplicados no estudo.
17. Tem hipersensibilidade conhecida ao nivolumab ou a qualquer um dos constituintes dos produtos.
18. Qualquer outro tratamento eficaz contra o câncer, exceto o tratamento especificado no protocolo no início do estudo.
19. O paciente recebeu qualquer outro produto experimental dentro de 28 dias após a entrada no estudo.

20. Terapia prévia com uma proteína de morte celular antiprogramada 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-ligante de morte celular programada 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligante 4-1BB, um membro da família do Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TNFR)) ou anticorpo anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (anti-CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para co-células T vias de estimulação ou checkpoint).

    Critérios de segurança:

21. Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino/feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade (taxa de falha inferior a 1% ao ano). [Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​são: implantes, contraceptivos injetáveis, contraceptivos orais combinados, pessars intra-uterinos (somente dispositivos hormonais), abstinência sexual ou vasectomia do parceiro]. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (β-HCG sérico) na triagem.

    Critérios regulatórios e éticos:

22. Paciente com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou com incapacidade de conceder consentimento informado confiável.
23. Paciente encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 Arzneimittelgesetz (AMG - Lei de Drogas Alemã).
24. Pacientes que não podem consentir porque não entendem a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e, portanto, não podem formar uma intenção racional à luz dos fatos [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 3a AMG].