Transarteriel kemoembolisering i kombination med nivolumab udført for mellemstadie hepatocellulært karcinom (IMMUTACE)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke, herunder deltagelse i translationel forskning og enhver lokalt påkrævet godkendelse (EU's databeskyttelsesdirektiv i EU), indhentet fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
2. Alder ≥ 18 år ved studiestart
3. Multinodulær eller stor, solitær HCC, ikke egnet til resektion eller lokal ablation, Tumorbyrde under 50 % af levervolumen.
4. Histologisk bekræftet diagnose af HCC.
5. Mindst ét ​​målbart sygdomssted som defineret af modificerede RECIST (mRECIST) kriterier med spiral CT-scanning eller MR.
6. Child-Pugh A, præstationsstatus (PS) ≤ 2 (ECOG-skala).
7. Forsøgspersoner med kronisk HBV-infektion skal have HBV DNA-virusbelastning < 100 IE/ml ved screening. Derudover skal de være i antiviral terapi i henhold til regionale retningslinjer for standardbehandling før påbegyndelse af studieterapi.
8. Forventet levetid på mindst 12 uger.
9. Tilstrækkelig blodtælling, leverenzymer og nyrefunktion: Hæmoglobin ≥ 8,5 g/dL, absolut neutrofiltal ≥ 1.500/L, blodplader ≥70 x103/L; Total bilirubin ≤ 3x øvre normalgrænse; Aspartataminotransferase (SGOT), alaninaminotransferase (SGPT) ≤ 5 x øvre normalgrænse (ULN); International normaliseret ratio (INR) ≤1,25; Albumin ≥ 31 g/dL; Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionel ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen)
10. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før start af forsøget.
11. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling, overholdelse af præventionsforanstaltninger, planlagte besøg og undersøgelser inklusive opfølgning.

Eksklusionskriterier:

Metodiske eller kliniske kriterier:

1. Diffus HCC eller tilstedeværelse af vaskulær invasion eller ekstrahepatisk spredning med følgende undtagelser:

   1. Invasion af en segmental portalvene eller levervener
   2. Begrænsede ekstrahepatiske metastaser med manifestationer af ét organsystem, f.eks. lymfnodale, pulmonale, ossariske metastaser. For lymfeknudemetastaser Højst tre metastaser, højst 2 cm i den længste diameter, og for alle andre metastaser kun solitære metastaser, højst 2 cm i den længste diameter, tillades.

2. Patienter på en levertransplantationsliste eller med fremskreden leversygdom som defineret nedenfor:

   1. Encefalopati;
   2. Ubehandlelig ascites.

3. Eventuelle kontraindikationer for hepatiske emboliseringsprocedurer:

   1. Kendt hepatofugal blodgennemstrømning;
   2. Kendt porto-systemisk shunt;
   3. Nedsat koagulationstest (blodpladeantal <70 x103/L, INR >1,25);
   4. Nyresvigt/insufficiens, der kræver hæmo- eller peritonealdialyse;
   5. Kendt svær atheromatose;
   6. Total trombose eller total invasion af hovedgrenen af ​​portvenen.

4. Anamnese med hjertesygdom:

   1. Kongestiv hjertesvigt >New York Heart Association (NYHA) klasse 2;
   2. Aktiv koronararteriesygdom (CAD) (myokardieinfarkt ≥ 6 måneder før studiestart er tilladt);
   3. Hjertearytmier (>Grade 2 NCI-CTCAE version 4.03), som er dårligt kontrolleret med antiarytmisk behandling eller kræver pacemaker;
   4. Ukontrolleret hypertension;
   5. Klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 4 uger før start af studiebehandling (TACE + nivolumab)
5. Trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet med undtagelse af trombose i en segmental portalvene.
6. Tidligere systemisk anti-cancerterapi ELLER endokrin-ELLER immunterapi
7. Forudgående behandling med TACE
8. RFA og resektion administreret mindre end 4 uger før studiebehandlingens start.
9. Strålebehandling administreret mindre end 4 uger før studiebehandlingens start.
10. Større operation inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen ELLER forsøgspersoner, der ikke er kommet sig over virkningerne af større operationer.
11. Patienter med anden primær cancer, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal hudcancer eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
12. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der er kendt for at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).
13. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 30 dage før inklusion eller 7 halveringstider af tidligere anvendt forsøgsmedicin, alt efter hvad der er længst.
14. Tidligere behandling i nærværende undersøgelse (omfatter ikke screeningssvigt).

15. Enhver tilstand eller komorbiditet, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsen Behandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater, herunder men ikke begrænset til:

    1. historie med interstitiel lungesygdom
    2. Hepatitis B-virus (HBV) og hepatitis C-virus (HCV) samtidig infektion (dvs. dobbeltinfektion)
    3. kendt akut eller kronisk pancreatitis
    4. aktiv tuberkulose
    5. enhver anden aktiv infektion (viral, svampe eller bakteriel), der kræver systemisk terapi
    6. anamnese med allogen væv/fast organtransplantation
    7. diagnosticering af immundefekt eller patienten modtager kronisk systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis nivolumab-monoterapibehandling.
    8. Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Undtagelser: Personer med vitiligo, hypothyroidisme, diabetes mellitus type I eller løst astma/atopi hos børn er en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med Hashimoto thyroiditis, hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller psoriasis, der ikke kræver behandling, er ikke udelukket fra undersøgelsen.
    9. Levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis nivolumab-monoterapibehandling eller under undersøgelsesbehandling.
    10. Anamnese eller kliniske tegn på metastaser i centralnervesystemet (CNS) Undtagelser er: Forsøgspersoner, der har afsluttet lokal terapi, og som opfylder begge følgende kriterier: I. er asymptomatiske og II. har ikke behov for steroider 6 uger før start af nivolumab-monoterapibehandling. Screening med CNS-billeddannelse (CT eller MRI) er kun påkrævet, hvis det er klinisk indiceret, eller hvis forsøgspersonen har en historie med CNS

    Narkotikarelaterede kriterier:

16. Medicin, der vides at interferere med nogen af ​​de midler, der anvendes i forsøget.
17. Har kendt overfølsomhed over for nivolumab eller nogen af ​​indholdsstofferne i produkterne.
18. Enhver anden effektiv cancerbehandling undtagen protokolspecificeret behandling ved studiestart.
19. Patienten har modtaget et hvilket som helst andet forsøgsprodukt inden for 28 dage efter undersøgelsens start.

20. Forudgående terapi med et anti-Programmeret celledødsprotein 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-Programmeret celledødsligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand, et medlem af Tumor Necrosis Factor Receptor (TNFR)-familien), eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (anti-CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle co- stimulations- eller kontrolpunkter).

    Sikkerhedskriterier:

21. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammende eller mandlige/kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode (fejlprocent på mindre end 1 % pr. år). [Acceptable præventionsmetoder er: implantater, injicerbare præventionsmidler, kombinerede orale præventionsmidler, intrauterine pessarer (kun hormonelle anordninger), seksuel afholdenhed eller vasektomi af partneren]. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (serum β-HCG) ved screening.

    Regulatoriske og etiske kriterier:

22. Patient med nogen betydelig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller med manglende evne til at give pålideligt informeret samtykke.
23. Patient, der har været indespærret eller tvangsindlagt ved retskendelse eller af myndighederne § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 Arzneimittelgesetz (AMG - tysk narkotikalovgivning).
24. Patienter, der ikke er i stand til at give samtykke, fordi de ikke forstår karakteren, betydningen og implikationerne af det kliniske forsøg og derfor ikke kan danne sig en rationel hensigt i lyset af kendsgerningerne [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].