Studie fáze 2b KBP-5074 u subjektů s nekontrolovanou hypertenzí a pokročilým chronickým onemocněním ledvin (BLOCKCKD)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku od 18 do 85 let včetně. Spodní věková hranice může být vyšší, pokud je to v účastnické zemi zákonem vyžadováno;
2. Index tělesné hmotnosti mezi 19 a 45 kg/m2 včetně;
3. Stádium 3B/4 CKD (definováno jako eGFR 15 a 44 ml/min/1,73 m2, na základě rovnice MDRD s návaznou hmotnostní spektrometrií s ředěním izotopů verze 4, podle výsledků centrální laboratoře při screeningu [je povolena jediná opakovaná zkouška]);

4. Nekontrolovaná hypertenze (systolická hypertenze 1. až 2. stupně – ESC/ESH), definovaná jako:

   • SBP v klidu na manžetě 140 a 179 mmHg na základě průměru z alespoň 2 současných po sobě jdoucích klinických hodnot krevního tlaku při screeningu a na konci období zavádění placeba (návštěva 3); A
   • V současné době užíváte 2 nebo více antihypertenziv, které byly titrovány směrem nahoru podle snášenlivosti na doporučené cílové dávky pro hypertenzi (jako jsou diuretika [kromě kalium šetřících diuretik], blokátory renin-angiotenzinového systému a/nebo blokátory kalciových kanálů. Jedno z antihypertenziv musí být diuretikum s vysokým stropem (kličky nebo thiazidy), pokud není prokázána intolerance nebo kontraindikace diuretické léčby. Dávky antihypertenziv by měly být stabilní bez jakékoli úpravy dávky během 30 dnů před randomizací; NEBO
   • Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí a středně těžkým až těžkým CKD s dokumentovanou anamnézou intolerance více antihypertenzních léků na méně než 2 antihypertenziva;
5. Sérový draslík 4,8 mmol/l při screeningu i na konci období zavádění placeba. Jediný opakovaný test je povolen k vyloučení laboratorních chyb nebo hemolyzovaných vzorků;

6. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s použitím 2 lékařsky uznávaných účinných metod antikoncepce během studie a po dobu 90 dnů po ukončení studie. Adekvátní metody antikoncepce jsou definovány jako ty, které při důsledném a správném používání vedou k nízké míře selhání (< 1 % ročně). Takové způsoby zahrnují použití orálních antikoncepčních prostředků, jiných hormonálních antikoncepčních prostředků (vaginálních produktů, kožních náplastí nebo implantovaných nebo injekčních produktů) nebo mechanických produktů (jako je intrauterinní membrána, kondomy nebo spermicidy);

   • WOCBP jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky nebo chemicky sterilizovány, včetně hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie (podvázání vejcovodů není přijatelné), a které jsou mezi menarche a 1 rokem po menopauze; a
   • Postmenopauza je definována jako amenoreická po dobu nejméně 1 roku, A pokud je mladší než 60 let, má sérovou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 20 mIU/l. Ženy, které užívají hormonální substituční terapii (HRT), nemusí mít vyšetření FSH, ale amenorea (před zahájením HRT) se musí vyskytovat přirozeně (spontánně) a musí být doprovázena vhodným klinickým profilem (např. přiměřenost věku a anamnéza vazomotorických příznaků);
7. Muži s partnerkami, které jsou WOCBP, musí souhlasit s používáním kondomů plus spermicid a jejich partnerka musí také používat antikoncepci (např. hormonální nebo nitroděložní tělísko). Tato dvojitá antikoncepce musí být používána od první dávky studovaného léčiva do alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva;
8. Muži se také musí během studie a 90 dnů po poslední dávce zdržet darování spermatu; a
9. Schopní porozumět písemnému informovanému souhlasu, poskytnout podepsaný a ověřený písemný informovaný souhlas před jakýmkoli postupem specifickým pro studii a souhlasit s dodržováním požadavků protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. STK v klidu vsedě ≥180 nebo < 140 mmHg, na základě průměru alespoň 2 aktuálních po sobě jdoucích klinických hodnot krevního tlaku při screeningu a na konci období zavádění placeba (návštěva 3);
2. Sérový draslík > 4,8 mmol/l;
3. Compliance s léky (včetně otevřeného placeba a současných antihypertenzních léků) < 80 % nebo > 120 % během zaváděcího období (posouzeno při návštěvě 3);
4. v současné době na MRA (např. spironolakton nebo eplerenon) jiné než KBP-5074 nebo dostávali jakékoli MRA během posledních 3 měsíců před screeningem nebo v současné době na jakýchkoli doplňcích draslíku;
5. Chronické nebo přerušované používání látky vázající draslík k léčbě hyperkalemie od 3 měsíců před screeningem do konce hodnocení studie, včetně, ale bez omezení, kalciumpolystyrensulfonátů (např. sorbisterit, kalcium resonium), sodné polystyrensulfonáty (např. kayexalát anti-kalium sodný) a patiromer (např. Veltassa™) a cyklosilikát sodný zirkonium (např. Lokelma™);
6. rutinně nebo chronicky užívaná nebo požadovaná diuretika šetřící draslík (např. amilorid, triamteren) během 3 měsíců před screeningem až do konce hodnocení studie;
7. Anamnéza známých/suspektních kontraindikací, alergie nebo intolerance na MRA (např. spironolakton, eplerenon) nebo má známou přecitlivělost na KBP-5074, jiné MRA nebo příbuzné sloučeniny;
8. Klinicky významná hyperkalémie při léčbě inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu, blokátorem receptoru pro angiotenzin, přímým inhibitorem reninu a/nebo MRA, vyžadující titraci výše nebo přerušení výše uvedené medikace nebo hospitalizaci pro hyperkalemii do 3 měsíců před screeningem nebo hyperkalemii > 5,6 mmol/ L během 2 týdnů před screeningem;
9. Anamnéza/diagnóza stenózy renální arterie nebo anamnéza/diagnóza renovaskulární hypertenze;
10. V současné době podstupují HD nebo peritoneální dialýzu během 3 měsíců před Screeningem a pacienti s epizodou akutního poškození ledvin během 3 měsíců od Screeningu;
11. Transplantace ledviny v anamnéze nebo nadcházející transplantace ledviny;
12. Akutní dekompenzované srdeční selhání včetně exacerbace chronického srdečního selhání projevující se známkami a symptomy, které mohou vyžadovat hospitalizaci a/nebo intravenózní léčbu diuretiky (třída III až IV podle New York Heart Association) během 3 měsíců před screeningem, nebo přítomnost hemodynamicky významných onemocnění chlopní a /nebo jiné hemodynamicky významné obstrukční léze výtokového traktu levé komory;

13. Závažná onemocnění srdce, mozku a/nebo karotid, včetně, aniž by byl výčet omezující, akutního koronárního syndromu, infarktu myokardu, mrtvice a/nebo přechodného ischemického záchvatu; velké kardiovaskulární nebo perkutánní výkony včetně srdeční ablace, koronární revaskularizace a karotidové angioplastiky během 6 měsíců před screeningem; NEBO

    - Kardiovaskulární stavy pravděpodobně vyžadující chirurgický nebo perkutánní zákrok do 6 měsíců od screeningu;

14. Anamnéza klinicky významné arytmie, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

    • Symptomatická bradykardie a/nebo symptomatická ventrikulární arytmie během 3 měsíců před screeningem;
    • Srdeční blok druhého nebo třetího stupně; nebo
    • nově vzniklá nebo neléčená fibrilace síní; Poznámka: Pacienti se stabilní (6 měsíců) asymptomatickou frekvenčně řízenou fibrilací síní na vhodné terapii, která může zahrnovat antikoagulaci, jsou povoleni.
15. QT interval korigovaný pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy při screeningu nebo 1. den; QTcF by měl být průměrem požadované trojité sady EKG v každém časovém bodě;
16. Anamnéza prodlouženého QT intervalu;
17. Anamnéza nebo rodinná anamnéza náhlé srdeční smrti nebo syndromu dlouhého QT;
18. Anamnéza transplantace srdce, na seznamu transplantací srdce nebo má pomocné zařízení levé komory;
19. Anamnéza klinicky významné akutní nebo chronické hepatitidy (včetně infekčních, metabolických, autoimunitních, genetických, ischemických nebo jiných forem), hepatocirhózy nebo nádorů jater;
20. Anamnéza gastrointestinálního chirurgického zákroku, který by mohl ovlivnit absorpci/orální biologickou dostupnost perorálních antihypertenzních terapií včetně KBP-5074;

21. Klinicky významné abnormální jaterní funkční testy při screeningu nebo na konci zaváděcího období (návštěva 3), definované jako aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza > 3× horní hranice normy (ULN) nebo celkový bilirubin > 2× ULN;

    • Poznámka: Mohou být zahrnuti pacienti s celkovým bilirubinem > 2 × ULN a anamnézou Gilbertova syndromu.
22. Pozitivní krevní test na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV);
23. Malignita v anamnéze za posledních 5 let, s výjimkou bazálního nebo resekovaného kožního spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ, karcinom prostaty in situ s normálním prostatickým specifickým antigenem po léčbě, karcinom děložního hrdla in situ, karcinom žaludku v situ, rakovina tlustého střeva in situ adekvátně léčená bez progrese během posledních 2 let;
24. Anamnéza zneužívání léků na předpis, užívání nelegálních drog nebo zneužívání alkoholu podle anamnézy během 6 měsíců před screeningem;
25. Pozitivní screeningový test na drogy (s výjimkou pozitivního výsledku sekundárního po předepsané medikaci od lékaře nebo tetrahydrokanabinolu) při screeningu nebo na konci zaváděcího období (návštěva 3);
26. pacientky, o kterých je známo, že jsou těhotné nebo kojící;
27. dříve zapsán do jakékoli studie KBP-5074;
28. Příjem jakéhokoli jiného hodnoceného přípravku do 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před screeningem;
29. Použití jakýchkoli živin, o kterých je známo, že modulují aktivitu cytochromu P450 (CYP)3A (na základě metabolické dráhy KBP-5074) nebo jakýchkoli silných nebo středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4, počínaje 14 dny před první dávkou studovaného léku v den 1 do konce hodnocení studie, včetně, ale bez omezení na následující: inhibitory, jako je ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanavir, erythromycin, klarithromycin, ranitidin a cimetidin, a induktory, jako je rifampicin, rifabutin, karbamazepin, glukokortikoidy fenytoin, fenobarbital a třezalka tečkovaná;
30. daroval nebo ztratil významný objem (> 500 ml) krve nebo plazmy během 30 dnů před screeningem;
31. Zaměstnanec nebo rodinný příslušník zkoušejícího nebo personálu místa studie;
32. Je nepravděpodobné, že by vyhověl požadavkům protokolu, pokynům a/nebo omezením souvisejícím se studií (např. nespolupracující přístup, nedostupnost pro následné volání a/nebo nepravděpodobnost dokončení klinické studie); a
33. Anamnéza jakéhokoli jiného předchozího nebo souběžného klinického stavu nebo akutního a/nebo nestabilního systémového onemocnění neuvedeného výše, které podle názoru zkoušejícího ohrožuje zařazení pacienta, jako je anamnéza nebo přítomnost klinicky dekompenzovaných nebo nestabilních kardiovaskulárních, plicních, jaterních, žlučníku nebo žlučových cest, hematologické, gastrointestinální, endokrinní, imunologické, dermatologické, neurologické nebo psychiatrické onemocnění nebo současná morbidita takové závažnosti, že pacient pravděpodobně zemře do 1 roku od screeningu.