Phase-2b-Studie zu KBP-5074 bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck und fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung (BLOCKCKD)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, zwischen 18 und 85 Jahren einschließlich. Die untere Altersgrenze kann höher sein, wenn dies im teilnehmenden Land gesetzlich vorgeschrieben ist;
2. Body-Mass-Index zwischen 19 und 45 kg/m2, einschließlich;
3. Stadium 3B/4 CKD (definiert als eGFR 15 und 44 ml/min/1,73 m2, basierend auf der auf Isotopenverdünnungs-Massenspektrometrie rückführbaren MDRD-Gleichung, Version 4, gemäß Zentrallaborergebnissen beim Screening [einmaliger Wiederholungstest ist zulässig]);

4. Unkontrollierte Hypertonie (systolische Hypertonie Grad 1 bis 2 – ESC/ESH), definiert als:

   • Ruhe durch Manschette sitzend SBP 140 und 179 mmHg basierend auf dem Mittelwert von mindestens 2 aktuellen aufeinanderfolgenden klinischen Blutdruckmessungen beim Screening und am Ende der Placebo-Run-in-Periode (Besuch 3); UND
   • Derzeit auf 2 oder mehr blutdrucksenkenden Medikamenten, die je nach Verträglichkeit auf die empfohlenen Bluthochdruck-Zieldosen auftitriert wurden (wie Diuretika [außer kaliumsparenden Diuretika], Renin-Angiotensin-Systemblocker und/oder Kalziumkanalblocker). Eines der antihypertensiven Medikamente muss ein hochwirksames Diuretikum sein (Loop- oder Thiazid-ähnlich), es sei denn, es besteht eine dokumentierte Unverträglichkeit oder Kontraindikation für eine diuretische Therapie. Die Dosen der blutdrucksenkenden Medikamente sollten in den 30 Tagen vor der Randomisierung ohne Dosisanpassung stabil sein; ODER
   • Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck und mittelschwerer bis schwerer chronischer Nierenerkrankung mit dokumentierter Vorgeschichte einer Unverträglichkeit gegenüber mehreren blutdrucksenkenden Medikamenten bei weniger als 2 blutdrucksenkenden Medikamenten;
5. Serumkalium 4,8 mmol/l sowohl beim Screening als auch am Ende der Placebo-Run-in-Periode. Ein einmaliger Wiederholungstest ist erlaubt, um Laborfehler oder hämolysierte Proben auszuschließen;

6. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach Ende der Studie 2 medizinisch anerkannte, wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Angemessene Verhütungsmethoden sind definiert als solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (< 1 % pro Jahr) führen. Zu diesen Methoden gehören die Verwendung von oralen Kontrazeptiva, anderen hormonellen Kontrazeptiva (Vaginalprodukte, Hautpflaster oder implantierte oder injizierbare Produkte) oder mechanische Produkte (wie ein intrauterines Diaphragma, Kondome oder Spermizide);

   • WOCBP sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch oder chemisch sterilisiert sind, einschließlich Hysterektomie oder bilateraler Ovarektomie (Tubenligatur ist nicht akzeptabel), und die sich zwischen der Menarche und 1 Jahr nach der Menopause befinden; Und
   • Postmenopausal ist definiert als amenorrhoisch für mindestens 1 Jahr UND wenn Sie unter 60 Jahre alt sind, haben Sie einen Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 20 mIU/L. Bei Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten, müssen keine FSH-Untersuchungen durchgeführt werden, aber die Amenorrhoe (vor Beginn der HRT) muss natürlich (spontan) aufgetreten sein und von einem angemessenen klinischen Profil begleitet sein (z. B. altersgemäß und anamnestisch). von vasomotorischen Symptomen);
7. Männer mit Partnern, die WOCBP sind, müssen zustimmen, Kondome plus Spermizid zu verwenden, und ihre Partnerin muss ebenfalls Verhütungsmittel verwenden (z. B. Hormon- oder Intrauterinpessar). Diese doppelte Kontrazeption muss ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angewendet werden;
8. Männer dürfen außerdem während der Studie und 90 Tage nach der letzten Dosis kein Sperma spenden; Und
9. In der Lage, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen, vor jedem studienspezifischen Verfahren eine unterzeichnete und beglaubigte schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und zuzustimmen, die Protokollanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. SBP im Ruhezustand im Sitzen ≥ 180 oder < 140 mmHg, basierend auf dem Mittelwert von mindestens 2 aktuellen aufeinanderfolgenden klinischen Blutdruckmessungen beim Screening und am Ende der Placebo-Run-in-Periode (Besuch 3);
2. Serumkalium > 4,8 mmol/L;
3. Compliance mit Medikamenten (einschließlich Open-Label-Placebo und aktuellen blutdrucksenkenden Medikamenten) < 80 % oder > 120 % während der Einlaufphase (bewertet bei Besuch 3);
4. Derzeit auf einem anderen MRA (z. B. Spironolacton oder Eplerenon) als KBP-5074 oder erhielt in den letzten 3 Monaten vor dem Screening MRAs oder nimmt derzeit Kaliumpräparate ein;
5. Chronische oder intermittierende Anwendung eines Kaliumbinders zur Behandlung von Hyperkaliämie von 3 Monaten vor dem Screening bis zum Ende der Studienbewertungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Calciumpolystyrolsulfonate (z. B. Sorbiterit, Calciumresonium), Natriumpolystyrolsulfonate (z. B. Kayexalat). B. Anti-Kalium-Natrium) und Patiromer (z. B. Veltassa TM ) und Natriumzirkoniumcyclosilikat (z. B. Lokelma TM );
6. Haben routinemäßig oder chronisch kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening bis zum Ende der Studienbewertungen verwendet oder benötigt;
7. Bekannte/vermutete Kontraindikationen, Allergie oder Intoleranz gegenüber MRAs (z. B. Spironolacton, Eplerenon) in der Vorgeschichte oder eine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber KBP-5074, anderen MRAs oder verwandten Verbindungen;
8. Klinisch signifikante Hyperkaliämie unter Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern, Angiotensin-Rezeptorblockern, direkten Reninhemmern und/oder MRA, die eine Herabtitration oder Absetzen der oben genannten Medikamente erfordert, oder Krankenhausaufenthalt wegen Hyperkaliämie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder Hyperkaliämie > 5,6 mmol/ L während der 2 Wochen vor dem Screening;
9. Anamnese/Diagnose einer Nierenarterienstenose oder Anamnese/Diagnose einer renovaskulären Hypertonie;
10. Derzeit HD oder Peritonealdialyse innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und Patienten mit einer Episode einer akuten Nierenschädigung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;
11. Vorgeschichte einer Nierentransplantation oder bevorstehende Nierentransplantation;
12. Akute dekompensierte Herzinsuffizienz, einschließlich Exazerbation einer chronischen Herzinsuffizienz, die sich durch Anzeichen und Symptome manifestiert, die einen Krankenhausaufenthalt und/oder eine intravenöse Diuretikatherapie (New York Heart Association Klasse III bis IV) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening erfordern können, oder das Vorhandensein von hämodynamisch signifikanten Klappenerkrankungen und /oder andere hämodynamisch signifikante obstruktive Läsionen des linksventrikulären Ausflusstrakts;

13. Schwerwiegende Erkrankungen des Herzens, des Gehirns und/oder der Halsschlagader, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt, Schlaganfall und/oder vorübergehende ischämische Attacke; größere kardiovaskuläre oder perkutane Eingriffe einschließlich Herzablation, koronare Revaskularisation und Karotisangioplastie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; ODER

    - Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die wahrscheinlich einen chirurgischen oder perkutanen Eingriff innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening erfordern;

14. Klinisch signifikante Arrhythmie in der Vorgeschichte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

    • symptomatische Bradykardie und/oder symptomatische ventrikuläre Arrhythmie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;
    • Herzblock zweiten oder dritten Grades; oder
    • neu aufgetretenes oder unbehandeltes Vorhofflimmern; Hinweis: Patienten mit stabilem (6 Monate) asymptomatischem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern unter angemessener Therapie, die eine Antikoagulation beinhalten kann, sind zugelassen.
15. QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms für Männer oder > 470 ms für Frauen beim Screening oder Tag 1; QTcF sollte der Durchschnitt der erforderlichen dreifachen Reihe von EKGs zu jedem Zeitpunkt sein;
16. Anamnese eines verlängerten QT-Intervalls;
17. Anamnese oder Familienanamnese von plötzlichem Herztod oder Long-QT-Syndrom;
18. Vorgeschichte einer Herztransplantation, auf einer Herztransplantationsliste oder mit einem linksventrikulären Unterstützungsgerät;
19. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten akuten oder chronischen Hepatitis (einschließlich infektiöser, metabolischer, autoimmuner, genetischer, ischämischer oder anderer Formen), Leberzirrhose oder Lebertumoren;
20. Magen-Darm-Operationen in der Vorgeschichte, die die Absorption/orale Bioverfügbarkeit von oralen blutdrucksenkenden Therapien, einschließlich KBP-5074, beeinträchtigen könnten;

21. Klinisch signifikanter abnormaler Leberfunktionstest beim Screening oder am Ende der Einlaufphase (Besuch 3), definiert als Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase > 3 × die obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin > 2 × ULN;

    • Hinweis: Patienten mit Gesamtbilirubin > 2 × ULN und Gilbert-Syndrom in der Anamnese können eingeschlossen werden.
22. Positiver Bluttest auf humanes Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper;
23. Malignität in der Vorgeschichte in den letzten 5 Jahren, mit Ausnahme von basalem oder reseziertem kutanem Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, Prostatakrebs in situ mit einem normalen prostataspezifischen Antigen nach der Behandlung, Zervixkarzinom in situ, Magenkrebs in situ, Dickdarmkrebs in situ, angemessen behandelt ohne Progression in den letzten 2 Jahren;
24. Vorgeschichte des Missbrauchs verschreibungspflichtiger Medikamente, des Konsums illegaler Drogen oder des Alkoholmissbrauchs gemäß der Krankengeschichte innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
25. Ein positiver Drogenscreeningtest (mit Ausnahme eines positiven Ergebnisses aufgrund eines von einem Arzt verschriebenen Medikaments oder Tetrahydrocannabinol) beim Screening oder am Ende der Einlaufphase (Besuch 3);
26. Patientinnen, von denen bekannt ist, dass sie schwanger sind oder stillen;
27. Zuvor in eine KBP-5074-Studie eingeschrieben;
28. Erhalt eines anderen Prüfprodukts innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening;
29. Verwendung von Nährstoffen, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von Cytochrom P450 (CYP) 3A (basierend auf dem KBP-5074-Stoffwechselweg) modulieren, oder von starken oder mäßigen Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, beginnend 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments an Tag 1 bis zum Ende der Studienbewertungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: Inhibitoren wie Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Fluconazol, Atazanavir, Erythromycin, Clarithromycin, Ranitidin und Cimetidin und Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Glucocorticoide, Carbamazepin B. Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut;
30. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening eine erhebliche Menge (> 500 ml) Blut oder Plasma gespendet oder verloren;
31. Ein Mitarbeiter oder Familienmitglied des Prüfarztes oder des Personals des Studienzentrums;
32. Es ist unwahrscheinlich, dass die Protokollanforderungen, Anweisungen und/oder studienbezogenen Einschränkungen eingehalten werden (z. B. unkooperative Haltung, Nichtverfügbarkeit für Folgeanrufe und/oder Unwahrscheinlichkeit, die klinische Studie abzuschließen); Und
33. Anamnese eines anderen vorangegangenen oder begleitenden klinischen Zustands oder einer akuten und/oder instabilen systemischen Erkrankung, die oben nicht aufgeführt sind und die nach Meinung des Prüfarztes die Aufnahme des Patienten beeinträchtigen, wie Anamnese oder Vorhandensein von klinisch dekompensierten oder instabilen kardiovaskulären, pulmonalen, Gallenblase oder Gallenwege, hämatologische, gastrointestinale, endokrine, immunologische, dermatologische, neurologische oder psychiatrische Erkrankung oder eine begleitende Morbidität von solchem ​​Schweregrad, dass der Patient wahrscheinlich innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening sterben wird.