KBP-5074 在未控制的高血压和晚期慢性肾脏病患者中的 2b 期研究 (BLOCKCKD)

纳入标准：

1. 男性或女性，年龄在 18 至 85 岁之间，包括在内。 如果参与国有法律要求，则年龄下限可能更高；
2. 体重指数在 19 至 45 kg/m2 之间，包括在内；
3. 3B/4 期 CKD（定义为 eGFR 15 和 44 mL/min/1.73 m2，基于同位素稀释质谱溯源 MDRD 方程版本 4，根据筛选时的中心实验室结果[允许单次重新测试]）；

4. 不受控制的高血压（1 至 2 级收缩期高血压 - ESC/ESH），定义为：

   • 基于筛选时和安慰剂磨合期结束时（访问 3）至少 2 个当前连续临床血压读数的平均值，静息槽袖带固定 SBP 140 和 179 mmHg；和
   • 目前正在服用 2 种或更多种抗高血压药物，这些药物已根据推荐的高血压目标剂量（如利尿剂 [保钾利尿剂除外）]、肾素血管紧张素系统阻滞剂和/或钙通道阻滞剂的耐受性向上滴定。 其中一种抗高血压药物必须是高上限利尿剂（环或噻嗪类），除非有证据表明对利尿剂治疗有不耐受或禁忌症。 随机分组前30天内降压药剂量应保持稳定，无任何剂量调整；或者
   • 患有未控制的高血压和中度至重度 CKD 的患者，有记录的对少于 2 种抗高血压药物的多种抗高血压药物不耐受的病史；
5. 血清钾在筛选和安慰剂磨合期结束时均为 4.8 mmol/L。 允许单次复验排除实验室错误或溶血样本；

6. 育龄妇女 (WOCBP) 必须同意在研究期间和研究结束后的 90 天内使用 2 种医学上可接受的有效避孕方法。 适当的避孕方法被定义为在持续和正确使用时导致低失败率（每年 < 1%）的方法。 此类方法包括使用口服避孕药、其他激素避孕药（阴道产品、皮肤贴剂或植入或注射产品）或机械产品（如宫内隔膜、避孕套或杀精子剂）；

   • WOCBP 被定义为未进行手术或化学绝育，包括子宫切除术或双侧卵巢切除术（输卵管结扎术不可接受），并且处于月经初潮和绝经后 1 年之间的女性；和
   • 绝经后定义为闭经至少 1 年，并且如果年龄在 60 岁以下，血清促卵泡激素 (FSH) 水平 > 20 mIU/L。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 的女性不必进行 FSH 评估，但闭经（在开始 HRT 之前）必须是自然（自发）发生的，并伴有适当的临床特征（例如，适合的年龄和病史血管舒缩症状）；
7. 有 WOCBP 伴侣的男性必须同意使用避孕套和杀精子剂，他们的女性伴侣也必须使用避孕措施（例如，激素或宫内节育器）。 这种双重避孕必须从研究药物的第一剂开始使用，直到最后一剂研究药物后至少 90 天；
8. 男性还必须在研究期间和最后一次给药后 90 天内避免捐献精子；和
9. 能够理解书面知情同意书，在任何特定于研究的程序之前提供签署和见证的书面知情同意书，并同意遵守协议要求。

排除标准：

1. 基于筛选时和安慰剂磨合期结束时（访问 3）至少 2 个当前连续临床血压读数的平均值，静息槽坐位 SBP ≥ 180 或 < 140 mmHg；
2. 血清钾 > 4.8 mmol/L；
3. 在导入期（在访问 3 时评估）对药物（包括开放标签安慰剂和当前抗高血压药物）的依从性 < 80% 或 > 120%；
4. 目前正在服用 KBP-5074 以外的 MRA（例如，螺内酯或依普利酮），或在筛选前的最后 3 个月内接受过任何 MRA，或目前服用任何钾补充剂；
5. 从筛选前 3 个月到研究评估结束，长期或间歇使用钾结合剂治疗高钾血症，包括但不限于聚苯乙烯磺酸钙（例如，山梨醇、碳酸钙）、聚苯乙烯磺酸钠（例如，kayexalate , 抗钾钠）和 patiromer（例如，Veltassa™）和环硅酸锆钠（例如，Lokelma™）；
6. 在筛选前 3 个月内常规或长期使用或需要保钾利尿剂（例如阿米洛利、氨苯蝶啶），直至研究评估结束；
7. 已知/疑似对 MRA（例如，螺内酯、依普利酮）的禁忌症、过敏或不耐受史，或已知对 KBP-5074、其他 MRA 或相关化合物过敏；
8. 在使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、直接肾素抑制剂和/或 MRA 时出现临床显着高钾血症，需要减量或停用上述药物，或筛选前 3 个月内因高钾血症住院，或高钾血症 > 5.6 mmol/ L 筛选前 2 周内；
9. 肾动脉狭窄病史/诊断或肾血管性高血压病史/诊断；
10. 目前正在接受 HD，或筛选前 3 个月内进行腹膜透析，以及筛选后 3 个月内发生急性肾损伤的患者；
11. 肾移植史或即将进行肾移植；
12. 急性失代偿性心力衰竭，包括在筛选前 3 个月内出现可能需要住院和/或静脉利尿剂治疗（纽约心脏协会 III 级至 IV 级）的症状和体征的慢性心力衰竭恶化，或存在血液动力学显着的瓣膜疾病和/或左心室流出道的其他血液动力学显着阻塞性病变；

13. 主要心脏、大脑和/或颈动脉疾病，包括但不限于急性冠脉综合征、心肌梗塞、中风和/或短暂性脑缺血发作；筛选前 6 个月内的主要心血管或经皮手术，包括心脏消融术、冠状动脉血运重建术和颈动脉血管成形术；或者

    -筛选后 6 个月内可能需要手术或经皮介入治疗的心血管疾病；

14. 有临床意义的心律失常病史，包括但不限于以下任何一项：

    • 筛选前 3 个月内有症状的心动过缓和/或有症状的室性心律失常；
    • 二度或三度心脏传导阻滞；或者
    • 新发或未经治疗的房颤；注意：允许接受适当治疗（可能包括抗凝）的稳定（6 个月）无症状心率可控心房颤动患者。
15. 在筛选或第 1 天使用 Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF) > 450 ms 男性或 > 470 ms 女性； QTcF 应该是每个时间点所需的一式三份 ECG 的平均值；
16. QT间期延长史；
17. 心源性猝死或长 QT 综合征的病史或家族史；
18. 心脏移植史，在心脏移植名单上，或有左心室辅助装置；
19. 具有临床意义的急性或慢性肝炎（包括感染性、代谢性、自身免疫性、遗传性、缺血性或其他形式）、肝硬化或肝肿瘤的病史；
20. 可能影响口服降压药（包括 KBP-5074）的吸收/口服生物利用度的胃肠道手术史；

21. 筛选时或磨合期结束时（访问 3）的临床显着异常肝功能测试，定义为天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶 > 3 × 正常上限（ULN）或总胆红素 > 2 × ULN；

    • 注意：总胆红素 > 2 × ULN 和吉尔伯特综合征病史的患者可能包括在内。
22. 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎表面抗原 (HbsAg) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体阳性血检；
23. 过去 5 年的恶性肿瘤病史，但基底或切除的皮肤鳞状细胞癌或原位癌、治疗后前列腺特异性抗原正常的原位前列腺癌、原位宫颈癌、胃癌除外原位结肠癌，原位结肠癌在过去 2 年内得到充分治疗且没有进展；
24. 根据病史，筛选前 6 个月内有处方药滥用、非法药物使用或酒精滥用史；
25. 在筛选或磨合期结束时（访问 3）药物筛选测试呈阳性（不包括医生开出的处方药或四氢大麻酚的继发阳性结果）；
26. 已知怀孕或哺乳的女性患者；
27. 以前参加过任何 KBP-5074 研究；
28. 在筛选前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内收到任何其他研究产品；
29. 使用任何已知调节细胞色素 P450 (CYP)3A 活性的营养素（基于 KBP-5074 代谢途径）或任何强效或中度 CYP3A4 抑制剂或诱导剂，从第 1 天研究药物首次给药前 14 天开始直至研究结束的评估，包括但不限于以下：抑制剂，如酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、阿扎那韦、红霉素、克拉霉素、雷尼替丁和西咪替丁，以及诱导剂，如利福平、利福布汀、糖皮质激素、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥和圣约翰草；
30. 在筛选前 30 天内捐献或丢失大量（> 500 毫升）血液或血浆；
31. 研究者或研究中心人员的雇员或家庭成员；
32. 不太可能遵守方案要求、说明和/或与研究相关的限制（例如，不合作的态度、无法接受后续电话和/或不可能完成临床研究）；和
33. 上面未列出的任何其他先前或伴随的临床病症或急性和/或不稳定的全身性疾病的病史，在研究者看来，这些疾病会影响患者的纳入，例如临床失代偿或不稳定的心血管、肺、肝、胆囊或胆道、血液学、胃肠道、内分泌、免疫学、皮肤病学、神经学或精神疾病，或患者可能在筛选后 1 年内死亡的严重程度的伴随发病率。