Исследование фазы 2b KBP-5074 у субъектов с неконтролируемой гипертензией и прогрессирующим хроническим заболеванием почек (BLOCKCKD)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 85 лет включительно. Нижний возрастной предел может быть выше, если это требуется по закону в стране-участнице;
2. Индекс массы тела от 19 до 45 кг/м2 включительно;
3. Стадия 3B/4 ХБП (определяется как рСКФ 15 и 44 мл/мин/1,73 m2, на основе масс-спектрометрии изотопных разбавлений, прослеживаемой версии 4 уравнения MDRD, согласно результатам центральной лаборатории при скрининге [допускается однократное повторное тестирование]);

4. Неконтролируемая гипертензия (систолическая гипертензия 1-2 степени - ESC/ESH), определяемая как:

   • САД 140 и 179 мм рт. ст. в положении покоя через манжету на основе среднего значения по крайней мере двух текущих последовательных показателей артериального давления в клинике при скрининге и в конце вводного периода с плацебо (посещение 3); И
   • В настоящее время принимает 2 или более антигипертензивных препаратов, которые были титрованы в сторону увеличения в зависимости от переносимости до рекомендованных целевых доз гипертензии (например, диуретики [за исключением калийсберегающих диуретиков], блокаторы ренин-ангиотензиновой системы и/или блокаторы кальциевых каналов. Одним из антигипертензивных препаратов должен быть диуретик с высоким потолком (петлевой или тиазидный), если нет подтвержденной непереносимости или противопоказаний к терапии диуретиками. Дозы антигипертензивных препаратов должны быть стабильными без какой-либо коррекции дозы в течение 30 дней до рандомизации; ИЛИ
   • Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией и ХБП от умеренной до тяжелой степени с подтвержденной непереносимостью нескольких антигипертензивных препаратов в анамнезе при приеме менее 2 антигипертензивных препаратов;
5. Уровень калия в сыворотке 4,8 ммоль/л как при скрининге, так и в конце вводного периода с плацебо. Допускается однократное повторное исследование для исключения лабораторной ошибки или гемолизированных образцов;

6. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование 2 признанных с медицинской точки зрения эффективных методов контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 90 дней после окончания исследования. Адекватные методы контрацепции определяются как те, которые приводят к низкой частоте неудач (< 1% в год) при постоянном и правильном использовании. Такие методы включают использование оральных контрацептивов, других гормональных контрацептивов (вагинальные препараты, кожные пластыри, имплантированные или инъекционные препараты) или механических средств (таких как внутриматочная диафрагма, презервативы или спермициды);

   • WOCBP определяется как женщины, которые не подвергались хирургической или химической стерилизации, включая гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию (перевязка маточных труб недопустима), и которые находятся между менархе и 1 годом постменопаузы; и
   • Постменопауза определяется как аменорея в течение как минимум 1 года, И если возраст моложе 60 лет, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 20 мМЕ/л. Женщинам, получающим заместительную гормональную терапию (ЗГТ), не нужно измерять ФСГ, но аменорея (до начала ЗГТ) должна быть естественной (спонтанной) и сопровождаться соответствующим клиническим профилем (например, соответствующим возрасту и анамнезу). вазомоторных симптомов);
7. Мужчины с партнерами, имеющими статус WOCBP, должны согласиться на использование презервативов и спермицидов, а их партнерши также должны использовать средства контрацепции (например, гормональные или внутриматочные средства). Эта двойная контрацепция должна использоваться с момента приема первой дозы исследуемого препарата и по крайней мере в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата;
8. Мужчины также должны воздерживаться от донорства спермы во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы; и
9. Способен понять письменное информированное согласие, предоставить подписанное и засвидетельствованное письменное информированное согласие перед любой процедурой, связанной с исследованием, и согласиться соблюдать требования протокола.

Критерий исключения:

1. САД в покое в положении сидя ≥180 или <140 мм рт. ст., основанное на среднем значении не менее 2 текущих последовательных показателей артериального давления в клинике при скрининге и в конце вводного периода с плацебо (посещение 3);
2. Калий в сыворотке > 4,8 ммоль/л;
3. Соблюдение режима приема лекарственных препаратов (включая открытое плацебо и текущие антигипертензивные препараты) < 80 % или > 120 % в течение вводного периода (оценивалось на визите 3);
4. В настоящее время принимает MRA (например, спиронолактон или эплеренон), отличный от KBP-5074, или получал какие-либо MRA в течение последних 3 месяцев до скрининга, или в настоящее время принимает какие-либо добавки калия;
5. Хроническое или прерывистое использование препарата, связывающего калий, для лечения гиперкалиемии в течение 3 месяцев до скрининга и до окончания исследования, включая, помимо прочего, полистиролсульфонаты кальция (например, сорбистерит, кальций резониум), полистиролсульфонаты натрия (например, каексалат). , натрий против калия) и патиромер (например, Veltassa™) и циклосиликат натрия-циркония (например, Lokelma™);
6. Регулярно или постоянно использовали или нуждались в калийсберегающих диуретиках (например, амилорид, триамтерен) в течение 3 месяцев до скрининга до окончания оценки исследования;
7. История известных / предполагаемых противопоказаний, аллергии или непереносимости MRA (например, спиронолактон, эплеренон) или известная гиперчувствительность к KBP-5074, другим MRA или родственным соединениям;
8. Клинически значимая гиперкалиемия на фоне приема ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, блокатора рецепторов ангиотензина, прямого ингибитора ренина и/или АМР, требующая снижения дозы или отмены вышеуказанного препарата, или госпитализации по поводу гиперкалиемии в течение 3 месяцев до скрининга, или гиперкалиемии > 5,6 ммоль/ L в течение 2 недель до скрининга;
9. История/диагноз стеноза почечной артерии или история/диагноз реноваскулярной гипертензии;
10. В настоящее время получают ГД или перитонеальный диализ в течение 3 месяцев до скрининга, а также пациенты с эпизодом острой почечной недостаточности в течение 3 месяцев после скрининга;
11. История пересадки почки или предстоящая пересадка почки;
12. Острая декомпенсированная сердечная недостаточность, включая обострение хронической сердечной недостаточности, проявляющееся признаками и симптомами, которые могут потребовать госпитализации и/или внутривенной терапии диуретиками (классы III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) в течение 3 месяцев до скрининга, или наличием гемодинамически значимых клапанных заболеваний и /или другие гемодинамически значимые обструктивные поражения выводного тракта левого желудочка;

13. Серьезные заболевания сердца, головного мозга и/или сонных артерий, включая, помимо прочего, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, инсульт и/или транзиторную ишемическую атаку; серьезные сердечно-сосудистые или чрескожные процедуры, включая аблацию сердца, коронарную реваскуляризацию и каротидную ангиопластику в течение 6 месяцев до скрининга; ИЛИ

    - Сердечно-сосудистые заболевания, которые могут потребовать хирургического или чрескожного вмешательства в течение 6 месяцев после скрининга;

14. Клинически значимая аритмия в анамнезе, включая, помимо прочего, любое из следующего:

    • Симптоматическая брадикардия и/или симптоматическая желудочковая аритмия в течение 3 месяцев до скрининга;
    • блокада сердца второй или третьей степени; или
    • Впервые возникшая или нелеченая мерцательная аритмия; Примечание. Допускаются пациенты со стабильной (6 месяцев) бессимптомной мерцательной аритмией с контролируемой частотой, получающие соответствующую терапию, которая может включать антикоагулянты.
15. Интервал QT, скорректированный с использованием формулы Фридериции (QTcF), > 450 мс для самцов или > 470 мс для самок при скрининге или в День 1; QTcF должен быть средним требуемым тройным набором ЭКГ в каждый момент времени;
16. Удлиненный интервал QT в анамнезе;
17. История или семейный анамнез внезапной сердечной смерти или синдрома удлиненного интервала QT;
18. Пересадка сердца в анамнезе, в списке на трансплантацию сердца или наличие устройства поддержки левого желудочка;
19. Наличие в анамнезе клинически значимого острого или хронического гепатита (в том числе инфекционного, метаболического, аутоиммунного, генетического, ишемического или других форм), цирроза печени или опухолей печени;
20. Операции на желудочно-кишечном тракте в анамнезе, которые могут повлиять на абсорбцию/пероральную биодоступность пероральных антигипертензивных препаратов, включая KBP-5074;

21. Клинически значимое нарушение функции печени при скрининге или в конце вводного периода (посещение 3), определяемое как аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза > 3 × верхний предел нормы (ВГН) или общий билирубин > 2 × ВГН;

    • Примечание. Могут быть включены пациенты с общим билирубином > 2 × ВГН и синдромом Жильбера в анамнезе.
22. Положительный результат анализа крови на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или антитела к вирусу гепатита С (ВГС);
23. Злокачественные новообразования в анамнезе за последние 5 лет, за исключением базальной или резецированной кожной плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ, рака предстательной железы in situ с нормальным уровнем простатспецифического антигена после лечения, карциномы шейки матки in situ, рака желудка в situ, рак толстой кишки in situ адекватно лечился без прогрессирования в течение последних 2 лет;
24. Злоупотребление лекарствами, отпускаемыми по рецепту, незаконное употребление наркотиков или злоупотребление алкоголем согласно истории болезни в течение 6 месяцев до скрининга;
25. Положительный скрининг-тест на наркотики (исключая положительный результат, вторичный по отношению к назначенному врачом лекарству или тетрагидроканнабинол) во время скрининга или в конце вводного периода (посещение 3);
26. Женщины-пациенты, о которых известно, что они беременны или кормят грудью;
27. Ранее зарегистрированные в любом исследовании KBP-5074;
28. Получение любого другого исследуемого продукта в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до скрининга;
29. Использование любых питательных веществ, о которых известно, что они модулируют активность цитохрома P450 (CYP)3A (на основе метаболического пути KBP-5074), или любых сильных или умеренных ингибиторов или индукторов CYP3A4, начиная с 14 дней до первой дозы исследуемого препарата в День 1. до конца исследования оценки, включая, помимо прочего, следующие: ингибиторы, такие как кетоконазол, миконазол, итраконазол, флуконазол, атазанавир, эритромицин, кларитромицин, ранитидин и циметидин, и индукторы, такие как рифампицин, рифабутин, глюкокортикоиды, карбамазепин , фенитоин, фенобарбитал и зверобой;
30. Сдал или потерял значительный объем (> 500 мл) крови или плазмы в течение 30 дней до скрининга;
31. Сотрудник или член семьи исследователя или персонала исследовательского центра;
32. Маловероятно соблюдение требований протокола, инструкций и/или ограничений, связанных с исследованием (например, отказ от сотрудничества, невозможность для последующих звонков и/или маловероятность завершения клинического исследования); и
33. История любого другого предшествующего или сопутствующего клинического состояния или острого и/или нестабильного системного заболевания, не указанного выше, которое, по мнению исследователя, ставит под угрозу включение пациента, например, история или наличие клинически декомпенсированного или нестабильного сердечно-сосудистого, легочного, печеночного, желчного пузыря или желчевыводящих путей, гематологические, желудочно-кишечные, эндокринные, иммунологические, дерматологические, неврологические или психические заболевания, или сопутствующее заболевание такой тяжести, что пациент, вероятно, умрет в течение 1 года после скрининга.