コントロールされていない高血圧および進行した慢性腎臓病の被験者におけるKBP-5074の第2b相試験 (BLOCKCKD)

包含基準:

1. 18 歳から 85 歳までの男性または女性。 参加国で法的に義務付けられている場合は、年齢制限の下限がさらに高くなる場合があります。
2. 体格指数が 19 ～ 45 kg/m2 である。
3. ステージ 3B/4 CKD (eGFR 15 および 44 mL/min/1.73 として定義) m2、同位体希釈質量分析トレーサブル MDRD 方程式バージョン 4 に基づく、スクリーニング時の中央検査室の結果による [1 回の再テストが許可される]);

4. コントロールされていない高血圧 (グレード 1 から 2 の収縮期高血圧 - ESC/ESH)、次のように定義されます。

   • スクリーニング時およびプラセボ導入期間の終了時（来院 3）の少なくとも 2 回の現在の連続した臨床血圧測定値の平均に基づいて、SBP 140 および 179 mmHg を装着したトラフカフを安静にします。と
   • 現在、2つ以上の降圧薬を服用しており、推奨される高血圧の目標用量（利尿薬[カリウム保持性利尿薬を除く]、レニンアンギオテンシン系遮断薬、および/またはカルシウムチャネル遮断薬など）に耐えられるように漸増されています. 降圧薬の1つは、文書化された不耐性または利尿薬療法への禁忌がない限り、高天井利尿薬（ループまたはサイアザイドのようなもの）でなければなりません. 降圧薬の用量は、無作為化前の 30 日間、用量調整なしで安定していなければなりません。また
   • 2つ未満の降圧薬で複数の降圧薬に対する不耐性の歴史が記録されている、制御されていない高血圧および中等度から重度のCKDの患者;
5. スクリーニングおよびプラセボ導入期間の終了時の血清カリウム値 4.8 mmol/L。 実験室のエラーまたは溶血したサンプルを除外するために、1 回の再検査が許可されます。

6. -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、研究中および研究終了後90日間、医学的に認められた2つの効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 避妊の適切な方法は、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (年間 1% 未満) ものとして定義されます。 そのような方法には、経口避妊薬、他のホルモン避妊薬（膣製品、皮膚パッチ、または埋め込みまたは注射可能な製品）、または機械製品（子宮内隔膜、コンドーム、または殺精子剤など）の使用が含まれます。

   • WOCBP は、子宮摘出術または両側卵巣摘出術 (卵管結紮は受け入れられません) を含む外科的または化学的不妊手術を受けておらず、初潮から閉経後 1 年以内の女性として定義されます。と
   • 閉経後は、少なくとも 1 年間無月経であると定義され、60 歳未満の場合、血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが 20 mIU/L を超えています。 ホルモン補充療法 (HRT) を受けている女性は FSH 評価を受ける必要はありませんが、(HRT を開始する前に) 無月経が自然に (自然に) 発生し、適切な臨床プロファイル (適切な年齢や病歴など) を伴う必要があります。血管運動症状の）;
7. WOCBP のパートナーを持つ男性は、コンドームと殺精子剤の使用に同意する必要があり、女性のパートナーも避妊 (ホルモンまたは子宮内避妊器具など) を使用している必要があります。 この二重避妊法は、治験薬の初回投与から少なくとも治験薬の最終投与後 90 日まで使用する必要があります。
8. 男性はまた、研究中および最後の投与後90日間は精子の提供を控えなければなりません。と
9. -書面によるインフォームドコンセントを理解でき、研究固有の手順の前に署名および立会いによる書面によるインフォームドコンセントを提供し、プロトコル要件を遵守することに同意します。

除外基準:

1. 180以上または140mmHg未満の安静トラフ着座SBP、スクリーニング時の少なくとも2つの現在の連続したクリニック血圧測定値の平均およびプラセボ導入期間の終わり（訪問3）;
2. 血清カリウム > 4.8 mmol/L;
3. -投薬の遵守（非盲検プラセボと現在の降圧薬の両方を含む）慣らし期間中の<80％または> 120％（訪問3で評価）;
4. -現在、KBP-5074以外のMRA（例、スピロノラクトンまたはエプレレノン）を受けている、またはスクリーニング前の過去3か月間にMRAを受けた、または現在カリウムサプリメントを服用している;
5. -高カリウム血症の治療のためのカリウム結合剤の慢性的または断続的な使用 スクリーニングの3か月前から研究評価の終わりまで、これにはポリスチレンスルホン酸カルシウム（例、ソルビステリット、カルシウムレソニウム）、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（例、カイエキサレート）が含まれますが、これらに限定されません、抗カリウムナトリウム）、およびパチロマー（例えば、Ｖｅｌｔａｓｓａ（商標））およびナトリウムジルコニウムサイクロシリケート（例えば、Ｌｏｋｅｌｍａ（商標））；
6. -定期的または慢性的にカリウム保持性利尿薬（アミロリド、トリアムテレンなど）を定期的または慢性的に使用または必要としていた 研究評価の終了までのスクリーニング前の3か月以内;
7. -MRA（例、スピロノラクトン、エプレレノン）に対する既知の/疑わしい禁忌、アレルギー、または不耐症の病歴、またはKBP-5074、他のMRA、または関連化合物に対する過敏症が知られている;
8. -アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬、直接レニン阻害剤、および/またはMRAを使用している間の臨床的に重大な高カリウム血症、上記の投薬のダウンタイトレーションまたは中止、またはスクリーニング前3か月以内の高カリウム血症による入院、または高カリウム血症> 5.6 mmol /スクリーニング前の2週間のL;
9. -腎動脈狭窄の病歴/診断または腎血管性高血圧症の病歴/診断;
10. -現在、スクリーニング前の3か月以内にHDまたは腹膜透析を受けており、スクリーニングの3か月以内に急性腎障害のエピソードがある患者;
11. 腎移植の病歴、または差し迫った腎移植;
12. -入院および/または静脈内利尿薬療法（ニューヨーク心臓協会クラスIII〜IV）を必要とする可能性のある徴候および症状によって現れる慢性心不全の悪化を含む急性代償不全心不全 スクリーニングの3か月前、または血行動態的に重要な弁疾患の存在および/または左心室流出路の他の血行力学的に重要な閉塞性病変;

13. 急性冠症候群、心筋梗塞、脳卒中、および/または一過性虚血発作を含むがこれらに限定されない主要な心臓、脳、および/または頸動脈疾患;心臓アブレーション、冠動脈血行再建術、および頸動脈血管形成術を含む主要な心血管または経皮的処置 スクリーニング前の6か月以内;また

    -スクリーニングから6か月以内に外科的または経皮的介入が必要になる可能性が高い心血管状態;

14. -以下のいずれかを含むがこれらに限定されない、臨床的に重大な不整脈の病歴：

    • -スクリーニング前3か月以内の症候性徐脈および/または症候性心室性不整脈;
    • 2度または3度の心ブロック;また
    • 新規発症または未治療の心房細動;注：抗凝固療法を含む可能性のある適切な治療を受けている、安定した（6か月）無症候性のレート制御された心房細動の患者は許可されます。
15. スクリーニングまたは1日目で、フリデリシアの式（QTcF）を使用して補正されたQT間隔が男性で> 450ミリ秒、または女性で> 470ミリ秒。 QTcF は、各タイムポイントで必要な 3 通の ECG セットの平均である必要があります。
16. QT間隔の延長の病歴;
17. 心臓突然死またはQT延長症候群の病歴または家族歴;
18. 心臓移植の病歴、心臓移植リストに載っている、または左心室補助装置を持っている;
19. -臨床的に重要な急性または慢性肝炎（感染性、代謝性、自己免疫性、遺伝性、虚血性、またはその他の形態を含む）、肝硬変、または肝腫瘍の病歴;
20. -KBP-5074を含む経口降圧療法の吸収/経口バイオアベイラビリティに影響を与える可能性のある胃腸手術の病歴;

21. -スクリーニング時または導入期間の終わり（訪問3）での臨床的に重要な異常な肝機能検査、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ> 3×正常上限（ULN）または総ビリルビン> 2×ULN;

    • 注: 総ビリルビンが 2 × ULN を超え、ギルバート症候群の病歴がある患者が含まれる場合があります。
22. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎表面抗原（HbsAg）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）抗体の陽性血液スクリーニング;
23. -過去5年間の悪性腫瘍の病歴、皮膚の基底または切除された皮膚扁平上皮癌または上皮内癌、前立腺癌を除く 正常な前立腺特異的抗原を有する上皮内癌、上皮内子宮頸癌、胃癌上皮内結腸がん、過去 2 年間に進行がなく適切に治療された上皮内結腸がん。
24. -スクリーニング前6か月以内の病歴による処方薬乱用、違法薬物使用、またはアルコール乱用の履歴;
25. -陽性の薬物スクリーニング検査（医師からの処方薬、またはテトラヒドロカンナビノールに起因する陽性結果を除く） スクリーニング時または慣らし期間の終わり（訪問3）;
26. 妊娠中または授乳中の女性患者;
27. 以前にKBP-5074研究に登録した;
28. スクリーニング前の 30 日または 5 半減期 (どちらか長い方) 以内に他の治験薬を受領する;
29. -シトクロムP450（CYP）3A活性（KBP-5074代謝経路に基づく）を調節することが知られている栄養素の使用、またはCYP3A4の強力または中程度の阻害剤または誘導剤、1日目の最初の治験薬投与の14日前から開始以下を含むがこれらに限定されない研究評価の終わりまで：ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、アタザナビル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ラニチジン、およびシメチジンなどの阻害剤、およびリファンピシン、リファブチン、グルココルチコイド、カルバマゼピンなどの誘導剤、フェニトイン、フェノバルビタール、セントジョーンズワート。
30. -スクリーニング前の30日以内にかなりの量（> 500 mL）の血液または血漿を寄付または喪失しました;
31. 治験責任医師または治験施設の職員の従業員または家族;
32. プロトコルの要件、指示、および/または研究関連の制限を順守する可能性が低い (例: 非協力的な態度、フォローアップコールに参加できない、および/または臨床研究を完了する可能性が低い);と
33. -治験責任医師の意見では、臨床的に代償不全または不安定な心血管、肺、肝臓、胆嚢または胆道、血液、胃腸、内分泌、免疫、皮膚、神経、または精神の疾患、またはスクリーニングから1年以内に患者が死亡する可能性が高いような重症度の合併症。