Badanie fazy 2b KBP-5074 u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem i zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek (BLOCKCKD)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta, w wieku od 18 do 85 lat włącznie. Dolna granica wieku może być wyższa, jeśli jest to prawnie wymagane w kraju uczestniczącym;
2. Wskaźnik masy ciała od 19 do 45 kg/m2 włącznie;
3. PChN stadium 3B/4 (zdefiniowana jako eGFR 15 i 44 ml/min/1,73 m2, na podstawie identyfikowalnego równania MDRD ze spektrometrii mas z rozcieńczeniami izotopów, wersja 4, zgodnie z wynikami laboratorium centralnego podczas badań przesiewowych [dozwolone jest jednokrotne ponowne badanie]);

4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (nadciśnienie skurczowe stopnia 1 do 2 – ESC/ESH), definiowane jako:

   • Spoczynkowe SBP w mankiecie w pozycji siedzącej 140 i 179 mmHg na podstawie średniej z co najmniej 2 bieżących kolejnych odczytów ciśnienia krwi w klinice podczas badania przesiewowego i na koniec okresu wstępnego przyjmowania placebo (wizyta 3); I
   • Obecnie przyjmuje 2 lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych, których dawkę zwiększono w miarę tolerancji do zalecanych docelowych dawek nadciśnienia tętniczego (takich jak leki moczopędne [z wyjątkiem leków moczopędnych oszczędzających potas], blokery układu renina-angiotensyna i/lub blokery kanału wapniowego). Jednym z leków hipotensyjnych musi być diuretyk wysokosufitowy (pętlowy lub tiazydowy), chyba że istnieje udokumentowana nietolerancja lub przeciwwskazanie do leczenia diuretykiem. Dawki leków przeciwnadciśnieniowych powinny być stabilne bez konieczności modyfikacji dawki w ciągu 30 dni poprzedzających randomizację; LUB
   • Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym i przewlekłą chorobą nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego z udokumentowaną w wywiadzie nietolerancją wielu leków przeciwnadciśnieniowych przy mniej niż 2 lekach przeciwnadciśnieniowych;
5. Stężenie potasu w surowicy 4,8 mmol/l zarówno podczas badania przesiewowego, jak i na koniec okresu wstępnego badania placebo. Pojedyncze powtórzenie testu jest dozwolone w celu wykluczenia błędu laboratoryjnego lub próbek zhemolizowanych;

6. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 medycznie akceptowanych, skutecznych metod kontroli urodzeń w trakcie badania i przez 90 dni po zakończeniu badania. Odpowiednie metody antykoncepcji definiuje się jako takie, które skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń (< 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Takie metody obejmują stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, innych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (produktów dopochwowych, plastrów na skórę, produktów wszczepionych lub wstrzykiwanych) lub produktów mechanicznych (takich jak diafragma wewnątrzmaciczna, prezerwatywy lub środki plemnikobójcze);

   • WOCBP definiuje się jako kobiety, które nie zostały poddane sterylizacji chirurgicznej lub chemicznej, w tym histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników (podwiązanie jajowodów jest niedopuszczalne) i które są między pierwszą miesiączką a 1 rokiem po menopauzie; I
   • Okres pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki trwający co najmniej 1 rok ORAZ w wieku poniżej 60 lat poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 20 mIU/l. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) nie muszą mieć oznaczenia FSH, ale brak miesiączki (przed rozpoczęciem HTZ) musiał występować naturalnie (spontanicznie) i towarzyszył mu odpowiedni profil kliniczny (np. objawów naczynioruchowych);
7. Mężczyźni, których partnerzy są WOCBP, muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw i środków plemnikobójczych, a ich partnerki muszą również stosować antykoncepcję (np. hormonalną lub wkładkę wewnątrzmaciczną). Ta podwójna antykoncepcja musi być stosowana od pierwszej dawki badanego leku do co najmniej 90 dni po ostatniej dawce badanego leku;
8. Mężczyźni muszą również powstrzymać się od oddawania nasienia podczas badania i przez 90 dni po ostatniej dawce; I
9. Zdolny do zrozumienia pisemnej świadomej zgody, przedstawienia pisemnej świadomej zgody podpisanej i poświadczonej przez świadków przed jakąkolwiek procedurą specyficzną dla badania i wyrazić zgodę na przestrzeganie wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. spoczynkowe SBP w pozycji siedzącej ≥180 lub <140 mmHg, na podstawie średniej z co najmniej 2 bieżących kolejnych odczytów ciśnienia krwi w klinice podczas badania przesiewowego i na koniec okresu wstępnego przyjmowania placebo (wizyta 3);
2. stężenie potasu w surowicy > 4,8 mmol/l;
3. Przestrzeganie zaleceń lekarskich (w tym placebo i aktualne leki przeciwnadciśnieniowe) < 80% lub > 120% w okresie wstępnym (ocenione podczas wizyty 3);
4. Obecnie przyjmuje MRA (np. spironolakton lub eplerenon) inny niż KBP-5074 lub otrzymał jakiekolwiek MRA w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub obecnie przyjmuje jakiekolwiek suplementy potasu;
5. Przewlekłe lub przerywane stosowanie środka wiążącego potas w leczeniu hiperkaliemii od 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym do końca oceny badania, w tym między innymi polistyrenosulfoniany wapnia (np. sorbisterit, rezonium wapnia), polistyrenosulfoniany sodu (np. kayexalate , antykal sodu) i patiromer (np. Veltassa™) i cyklokrzemian sodowo-cyrkonowy (np. Lokelma™);
6. Rutynowo lub przewlekle stosowali lub wymagali stosowania diuretyków oszczędzających potas (np. amilorydu, triamterenu) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym do końca oceny badania;
7. Historia znanych/podejrzewanych przeciwwskazań, alergii lub nietolerancji na MRA (np. spironolakton, eplerenon) lub znana nadwrażliwość na KBP-5074, inne MRA lub związki pokrewne;
8. Klinicznie znacząca hiperkaliemia podczas stosowania inhibitora konwertazy angiotensyny, blokera receptora angiotensyny, bezpośredniego inhibitora reniny i/lub MRA, wymagająca zmniejszenia dawki lub odstawienia powyższego leku, lub hospitalizacji z powodu hiperkaliemii w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub hiperkaliemii > 5,6 mmol/ L w ciągu 2 tygodni poprzedzających badanie przesiewowe;
9. Historia/rozpoznanie zwężenia tętnicy nerkowej lub historia/rozpoznanie nadciśnienia naczyniowo-nerkowego;
10. Obecnie poddawani HD lub dializie otrzewnowej w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym oraz pacjenci z epizodem ostrego uszkodzenia nerek w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego;
11. Historia przeszczepu nerki lub zbliżający się przeszczep nerki;
12. Ostra zdekompensowana niewydolność serca, w tym zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca objawiające się objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, które mogą wymagać hospitalizacji i/lub dożylnego leczenia moczopędnego (klasa III do IV wg NYHA) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub obecność istotnych hemodynamicznie wad zastawek i /lub inne istotne hemodynamicznie zmiany obturacyjne drogi odpływu lewej komory;

13. Poważne choroby serca, mózgu i/lub tętnic szyjnych, w tym między innymi ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego, udar i/lub przejściowy atak niedokrwienny; poważne zabiegi sercowo-naczyniowe lub przezskórne, w tym ablacja serca, rewaskularyzacja wieńcowa i angioplastyka tętnicy szyjnej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; LUB

    - Choroby sercowo-naczyniowe, które mogą wymagać interwencji chirurgicznej lub przezskórnej w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego;

14. Klinicznie istotna arytmia w wywiadzie, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

    • Objawowa bradykardia i/lub objawowa komorowa arytmia w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
    • blok serca drugiego lub trzeciego stopnia; Lub
    • Nowe lub nieleczone migotanie przedsionków; Uwaga: Pacjenci ze stabilnym (6 miesięcy) bezobjawowym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu serca, leczeni odpowiednią terapią, która może obejmować leczenie przeciwzakrzepowe, są dopuszczeni.
15. Odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 450 ms dla mężczyzn lub > 470 ms dla kobiet w dniu badania przesiewowego lub w 1. dniu; QTcF powinien być średnią z wymaganego trzykrotnego zestawu EKG w każdym punkcie czasowym;
16. Historia wydłużonego odstępu QT;
17. Historia lub historia rodziny nagłej śmierci sercowej lub zespołu długiego QT;
18. Historia przeszczepu serca, na liście przeszczepów serca lub ma urządzenie wspomagające lewą komorę;
19. Historia klinicznie istotnego ostrego lub przewlekłego zapalenia wątroby (w tym postaci zakaźnych, metabolicznych, autoimmunologicznych, genetycznych, niedokrwiennych lub innych), marskości wątroby lub guzów wątroby;
20. Historia operacji przewodu pokarmowego, która może wpływać na wchłanianie/doustną biodostępność doustnych terapii przeciwnadciśnieniowych, w tym KBP-5074;

21. Klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby podczas badania przesiewowego lub pod koniec okresu wstępnego (wizyta 3), określone jako aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa > 3 × górna granica normy (GGN) lub stężenie bilirubiny całkowitej > 2 × GGN;

    • Uwaga: Pacjenci ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 2 × GGN i zespołem Gilberta w wywiadzie mogą zostać uwzględnieni.
22. Pozytywny wynik badania krwi na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV);
23. Nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem podstawnokomórkowego lub usuniętego raka płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ, raka gruczołu krokowego in situ z prawidłowym antygenem specyficznym dla gruczołu krokowego po leczeniu, raka szyjki macicy in situ, raka żołądka w situ, rak okrężnicy in situ odpowiednio leczony bez progresji w ciągu ostatnich 2 lat;
24. Historia nadużywania leków na receptę, nielegalnych narkotyków lub nadużywania alkoholu zgodnie z historią medyczną w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
25. Pozytywny wynik testu przesiewowego na obecność narkotyków (z wyłączeniem pozytywnego wyniku wtórnego do przepisanego przez lekarza leku lub tetrahydrokannabinolu) podczas badania przesiewowego lub na koniec okresu wstępnego (Wizyta 3);
26. Pacjentki, o których wiadomo, że są w ciąży lub karmią piersią;
27. Wcześniej zapisani do dowolnego badania KBP-5074;
28. Otrzymanie jakiegokolwiek innego badanego produktu w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed badaniem przesiewowym;
29. Stosowanie jakichkolwiek składników odżywczych, o których wiadomo, że modulują aktywność cytochromu P450 (CYP)3A (w oparciu o szlak metaboliczny KBP-5074) lub jakichkolwiek silnych lub umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4, począwszy od 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku w dniu 1 oceny do końca badania, w tym między innymi: inhibitory, takie jak ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanawir, erytromycyna, klarytromycyna, ranitydyna i cymetydyna oraz induktory, takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, glikokortykosteroidy, karbamazepina , fenytoina, fenobarbital i ziele dziurawca;
30. Oddał lub stracił znaczną ilość (> 500 ml) krwi lub osocza w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym;
31. Pracownik lub członek rodziny Badacza lub personelu ośrodka badawczego;
32. Mało prawdopodobne, aby zastosować się do wymagań protokołu, instrukcji i/lub ograniczeń związanych z badaniem (np. postawa niechętna do współpracy, niedostępność na wezwanie kontrolne i/lub nieprawdopodobne ukończenie badania klinicznego); I
33. Historia jakiegokolwiek innego wcześniejszego lub współistniejącego stanu klinicznego lub ostrej i/lub niestabilnej choroby ogólnoustrojowej niewymienionej powyżej, która w opinii badacza utrudnia włączenie pacjenta, takiej jak historia lub obecność klinicznie niewyrównanej lub niestabilnej choroby sercowo-naczyniowej, płucnej, wątrobowej, pęcherzyka żółciowego lub dróg żółciowych, choroby hematologicznej, żołądkowo-jelitowej, endokrynologicznej, immunologicznej, dermatologicznej, neurologicznej lub psychiatrycznej lub współistniejące choroby o takim nasileniu, że pacjent prawdopodobnie umrze w ciągu 1 roku od badania przesiewowego.