A KBP-5074 2b fázisú vizsgálata kontrollálatlan magas vérnyomásban és előrehaladott krónikus vesebetegségben szenvedő alanyokon (BLOCKCKD)

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy nő, 18 és 85 év közötti, beleértve. Az alsó korhatár magasabb is lehet, ha azt a részt vevő országban jogszabály írja elő;
2. testtömeg-index 19 és 45 kg/m2 között;
3. Stage 3B/4 CKD (definíció szerint eGFR 15 és 44 ml/perc/1,73 m2, az izotóphígítási tömegspektrometriával nyomon követhető MDRD egyenlet 4. változata alapján, a Szűréskor kapott központi laboratóriumi eredmények szerint [egyszeri ismételt vizsgálat megengedett]);

4. Nem kontrollált magas vérnyomás (1-2. fokozatú szisztolés hipertónia – ESC/ESH), a következőképpen definiálható:

   • Nyugalmi mandzsetta ülve, SBP 140 és 179 Hgmm, a szűréskor és a placebo-bejáratási időszak végén (3. látogatás) legalább 2 aktuális, egymást követő klinikai vérnyomásérték átlaga alapján; ÉS
   • Jelenleg 2 vagy több vérnyomáscsökkentő gyógyszert szed, amelyeket a tolerálhatóság szerint felfelé titráltak a magas vérnyomás ajánlott céldózisaira (például diuretikumok [a kálium-megtakarító diuretikumok kivételével], renin angiotenzin rendszer blokkolók és/vagy kalciumcsatorna-blokkolók). Az egyik vérnyomáscsökkentő gyógyszernek magas mennyezetű diuretikumnak (kacsos vagy tiazidszerűnek) kell lennie, kivéve, ha dokumentált intolerancia vagy ellenjavallat áll fenn a diuretikus kezeléssel szemben. A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjainak állandónak kell lenniük dózismódosítás nélkül a randomizálást megelőző 30 nap során; VAGY
   • Nem kontrollált magas vérnyomásban és közepesen súlyos vagy súlyos CKD-ben szenvedő betegek, akiknek dokumentált kórtörténetében több, mint 2 vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel szembeni intolerancia szerepel;
5. Szérum kálium 4,8 mmol/L mind a szűréskor, mind a placebo bevezető periódus végén. A laboratóriumi hiba vagy a hemolizált minták kizárása érdekében egyetlen ismételt vizsgálat megengedett;

6. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) bele kell állapodniuk abba, hogy 2 orvosilag elfogadott, hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgálat befejezése után 90 napig. Megfelelő fogamzásgátlási módszernek minősülnek azok, amelyek következetes és helyes alkalmazása esetén alacsony sikertelenséget eredményeznek (évente < 1%). Ilyen módszerek közé tartozik az orális fogamzásgátlók, egyéb hormonális fogamzásgátlók (hüvelytermékek, bőrtapaszok vagy beültetett vagy injekciós termékek) vagy mechanikai termékek (például méhen belüli rekeszizom, óvszer vagy spermicidek) alkalmazása;

   • WOCBP-nek minősülnek azok a nők, akiket nem sebészileg vagy kémiailag sterilizáltak, beleértve a méheltávolítást vagy a kétoldali petefészek-eltávolítást (a petevezeték lekötése nem elfogadható), és akiknél a menarche és a menopauzát követő 1 év között van; és
   • A menopauza utáni állapotot legalább 1 évig tartó amenorrhoeásnak tekintik, ÉS ha 60 éven aluliak, a szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) szintje > 20 mIU/L. A hormonpótló terápiát (HRT) szedő nőknek nem kell FSH-vizsgálatot végezniük, de az amenorrhoeának (a hormonpótló kezelés megkezdése előtt) természetesen (spontán) előfordulnia kell, és megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő és anamnézissel) kell kísérnie. vazomotoros tünetek);
7. A WOCBP-vel rendelkező partnerekkel rendelkező férfiaknak bele kell állniuk az óvszer és a spermicid használatába, női partnerüknek pedig szintén fogamzásgátlást (pl. hormonális vagy méhen belüli eszközt) kell használnia. Ezt a kettős fogamzásgátlást a vizsgált gyógyszer első adagjától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő legalább 90 napig kell alkalmazni;
8. A hímeknek tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától a vizsgálat alatt és az utolsó adag után 90 napig; és
9. Képes megérteni az írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezést, aláírt és tanúval ellátott írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezést adni bármilyen vizsgálatra vonatkozó eljárás előtt, és beleegyezik a protokoll követelményeinek betartásába.

Kizárási kritériumok:

1. Nyugalom alatti SBP ≥180 vagy < 140 Hgmm ülve, legalább 2 aktuális, egymást követő klinikai vérnyomásérték átlaga alapján a szűréskor és a placebo-bejáratási időszak végén (3. látogatás);
2. Szérum kálium > 4,8 mmol/L;
3. A gyógyszereknek való megfelelés (beleértve a nyílt elrendezésű placebót és a jelenlegi vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is) < 80% vagy > 120% a befutási időszakban (a 3. látogatás során értékelték);
4. Jelenleg a KBP-5074-től eltérő MRA-n (pl. spironolakton vagy eplerenon), vagy bármilyen MRA-t kapott a szűrést megelőző utolsó 3 hónapban, vagy jelenleg bármilyen kálium-kiegészítőt szed;
5. Kálium-kötőanyag krónikus vagy időszakos használata hiperkalémia kezelésére a szűrést megelőző 3 hónaptól a vizsgálati értékelések végéig, beleértve, de nem kizárólagosan a kalcium-polisztirol-szulfonátokat (pl. szorbiszterit, kalcium-rezonium), nátrium-polisztirol-szulfonátokat (pl. kayexalát) anti-kálium-nátrium) és patiromer (például Veltassa™) és nátrium-cirkónium-cikloszilikát (például Lokelma™);
6. rutinszerűen vagy krónikusan használt vagy igényelt kálium-megtakarító diuretikumokat (pl. amilorid, triamterén) a szűrést megelőző 3 hónapon belül a vizsgálati értékelések végéig;
7. Az anamnézisben szereplő ismert/gyanított ellenjavallatok, allergia vagy intolerancia az MRA-kra (pl. spironolakton, eplerenon) vagy ismert túlérzékenysége a KBP-5074-re, más MRA-kra vagy rokon vegyületekre;
8. Klinikailag jelentős hiperkalémia angiotenzin konvertáló enzim-gátló, angiotenzinreceptor-blokkoló, direkt renin-gátló és/vagy MRA kezelés alatt, amely a fenti gyógyszerek titrálását vagy abbahagyását, vagy hyperkalaemia miatti kórházi kezelést igényel a szűrést megelőző 3 hónapon belül, vagy hyperkalaemia > 5,6 mmol/ L a szűrést megelőző 2 hétben;
9. Veseartéria-szűkület anamnézisében/diagnózisában vagy renovascularis hypertonia kórtörténetében/diagnózisában;
10. Jelenleg HD-ben vagy peritoneális dialízisben részesülnek a szűrést megelőző 3 hónapon belül, és azok a betegek, akiknél akut vesekárosodás epizódja volt a szűrést követő 3 hónapon belül;
11. Vesetranszplantáció anamnézisében vagy közelgő veseátültetésben;
12. Akut dekompenzált szívelégtelenség, beleértve a krónikus szívelégtelenség súlyosbodását, amely olyan jelekkel és tünetekkel nyilvánul meg, amelyek kórházi kezelést és/vagy intravénás diuretikus kezelést igényelhetnek (New York Heart Association III-IV osztálya) a szűrést megelőző 3 hónapon belül, vagy hemodinamikailag jelentős billentyűbetegségek és /vagy a bal kamrai kiáramlási traktus egyéb hemodinamikailag jelentős obstruktív elváltozásai;

13. Súlyos szív-, agyi és/vagy nyaki artériás betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan az akut koszorúér-szindrómát, szívizominfarktust, stroke-ot és/vagy átmeneti ischaemiás rohamot; jelentős kardiovaszkuláris vagy perkután eljárások, beleértve a szívablációt, a koszorúér revascularisatiót és a carotis angioplasztikáját a szűrést megelőző 6 hónapon belül; VAGY

    - Valószínűleg sebészeti vagy perkután beavatkozást igénylő szív- és érrendszeri állapotok a szűrést követő 6 hónapon belül;

14. Klinikailag jelentős aritmia az anamnézisben, beleértve, de nem kizárólagosan, az alábbiak bármelyikét:

    • Tünetekkel járó bradycardia és/vagy szimptómás kamrai aritmia a szűrést megelőző 3 hónapon belül;
    • Másod- vagy harmadfokú szívblokk; vagy
    • Újonnan fellépő vagy kezeletlen pitvarfibrilláció; Megjegyzés: Stabil (6 hónapos) tünetmentes, gyakorisággal szabályozott pitvarfibrillációban szenvedő betegek megengedettek, megfelelő terápia mellett, amely magában foglalhatja az antikoagulációt is.
15. QT-intervallum Fridericia képletével korrigált (QTcF) > 450 ms férfiaknál vagy > 470 ms nőknél a szűréskor vagy az 1. napon; A QTcF az egyes időpontokban szükséges háromszori EKG-készlet átlaga;
16. megnyúlt QT-intervallum anamnézisében;
17. Hirtelen szívhalál vagy hosszú QT-szindróma a kórtörténetben vagy a családban;
18. szívátültetés a kórtörténetében, szerepel szívátültetési listán, vagy rendelkezik bal kamrai asszisztens eszközzel;
19. Klinikailag jelentős akut vagy krónikus hepatitis (beleértve a fertőző, metabolikus, autoimmun, genetikai, ischaemiás vagy egyéb formákat), hepatocirrhosis vagy májdaganatok anamnézisében;
20. Gyomor-bélrendszeri műtétek, amelyek befolyásolhatják az orális vérnyomáscsökkentő terápiák, köztük a KBP-5074 felszívódását/orális biohasznosulását;

21. Klinikailag szignifikáns kóros májfunkciós teszt a szűréskor vagy a bejáratási időszak végén (3. látogatás), amely aszpartát-aminotranszferáz vagy alanin-aminotranszferáz > a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN) vagy összbilirubin > 2 × ULN;

    • Megjegyzés: Azok a betegek, akiknél az összbilirubin > 2 × ULN, és akiknek a kórtörténetében Gilbert-szindróma szerepel, beszámíthatók.
22. Pozitív vérvizsgálat humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B felületi antigén (HbsAg) vagy hepatitis C vírus (HCV) ellenanyag kimutatására;
23. Rosszindulatú daganat az elmúlt 5 évben, kivéve a bazális vagy reszekált bőrlaphámrák vagy in situ karcinóma, in situ prosztatarák normál prosztata-specifikus antigén kezelés után, méhnyakrák in situ, gyomorrák in situ a vastagbélrák in situ megfelelően kezelve, progresszió nélkül az elmúlt 2 évben;
24. Vényköteles gyógyszerrel való visszaélés, tiltott kábítószer-használat vagy alkohollal való visszaélés a kórelőzmény szerint a Szűrést megelőző 6 hónapon belül;
25. Pozitív gyógyszerszűrési teszt (kivéve az orvos által felírt gyógyszer vagy tetrahidrokannabinol miatti pozitív eredményt) a szűréskor vagy a bejáratási időszak végén (3. látogatás);
26. Női betegek, akikről ismert, hogy terhesek vagy szoptatnak;
27. Korábban bármely KBP-5074 vizsgálatban részt vett;
28. Bármilyen más vizsgálati készítmény átvétele a szűrést megelőző 30 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb);
29. Bármilyen tápanyag, amelyről ismert, hogy módosítja a citokróm P450 (CYP)3A aktivitását (a KBP-5074 metabolikus útvonal alapján), vagy a CYP3A4 erős vagy mérsékelt inhibitora vagy induktora, 14 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, az 1. napon a vizsgálati értékelések végéig, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: inhibitorok, például ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanavir, eritromicin, klaritromicin, ranitidin és cimetidin, valamint induktorok, például rifampicin, rifabutin, glükokortikoidin fenitoin, fenobarbitál és orbáncfű;
30. Jelentős mennyiségű (> 500 ml) vért vagy plazmát adományozott vagy elvesztett a szűrést megelőző 30 napon belül;
31. A nyomozó vagy a vizsgálati helyszín személyzetének alkalmazottja vagy családtagja;
32. Nem valószínű, hogy betartja a protokoll követelményeit, utasításait és/vagy a vizsgálattal kapcsolatos korlátozásokat (pl. együttműködésre nem hajlandó hozzáállás, nem érhető el nyomon követés és/vagy a klinikai vizsgálat befejezésének valószínűtlensége); és
33. A kórelőzményben szereplő bármely más, a fentiekben nem felsorolt ​​korábbi vagy egyidejű klinikai állapot vagy akut és/vagy instabil szisztémás betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyezteti a beteg befogadását, például klinikailag dekompenzált vagy instabil szív- és érrendszeri, tüdő-, máj-, epehólyag vagy epeúti, hematológiai, gasztrointesztinális, endokrin, immunológiai, bőrgyógyászati, neurológiai vagy pszichiátriai betegség, vagy olyan súlyosságú egyidejű morbiditás, amely miatt a beteg a szűréstől számított 1 éven belül valószínűleg meghal.