Vaiheen 2b tutkimus KBP-5074:stä potilailla, joilla on hallitsematon verenpaine ja pitkälle edennyt krooninen munuaissairaus (BLOCKCKD)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies tai nainen, 18–85-vuotiaat mukaan lukien. Alempi ikäraja voi olla korkeampi, jos se on lain edellyttämä osallistuvassa maassa;
2. painoindeksi 19–45 kg/m2;
3. Vaihe 3B/4 CKD (määritelty eGFR 15 ja 44 ml/min/1,73 m2, perustuu isotooppilaimennusmassaspektrometrian jäljitettävään MDRD-yhtälön versioon 4, keskuslaboratorion tulosten mukaan seulonnassa [yksi uusintatesti on sallittu]);

4. Hallitsematon verenpainetauti (asteiden 1–2 systolinen hypertensio – ESC/ESH), määritelty seuraavasti:

   • Lepokaukalon mansetti istuen SBP 140 ja 179 mmHg perustuen vähintään kahden nykyisen peräkkäisen klinikan verenpainelukeman keskiarvoon seulonnassa ja lumelääkkeen sisäänajojakson lopussa (käynti 3); JA
   • Tällä hetkellä kahdella tai useammalla verenpainetta alentavalla lääkkeellä, jotka on titrattu siedetyksi ylöspäin suositeltuihin hypertension tavoiteannoksiin (kuten diureetit [lukuun ottamatta kaliumia säästäviä diureetteja], reniini-angiotensiinijärjestelmän salpaajat ja/tai kalsiumkanavasalpaajat. Yhden verenpainelääkkeen on oltava korkeakattoinen diureetti (silmukan tai tiatsidin kaltainen), ellei diureettihoidolla ole dokumentoitua intoleranssia tai vasta-aihetta. Verenpainetta alentavien lääkkeiden annosten tulee olla vakaita ilman annoksen muuttamista 30 päivän aikana ennen satunnaistamista. TAI
   • Potilaat, joilla on hallitsematon verenpainetauti ja keskivaikea tai vaikea krooninen munuaistauti ja joilla on dokumentoitu intoleranssi useille verenpainelääkkeille, jotka saivat vähemmän kuin kahta verenpainetta alentavaa lääkettä;
5. Seerumin kalium 4,8 mmol/L sekä seulonnassa että lumelääkkeen sisäänajojakson lopussa. Yksi uusintatesti sallitaan laboratoriovirheen tai hemolysoituneiden näytteiden poissulkemiseksi;

6. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään kahta lääketieteellisesti hyväksyttyä tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 90 päivän ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen. Riittävät ehkäisymenetelmät määritellään sellaisiksi, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (< 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Tällaisia ​​menetelmiä ovat oraalisten ehkäisyvalmisteiden, muiden hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden (emätintuotteet, iholaastarit tai implantoidut tai injektoitavat tuotteet) tai mekaanisten tuotteiden (kuten kohdunsisäisen pallean, kondomien tai siittiöiden torjunta-aineiden) käyttö;

   • WOCBP:t määritellään naisiksi, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai kemiallisesti, mukaan lukien kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston poisto (munanjohtimen ligaatio ei ole hyväksyttävää), ja joilla on kuukautisten alkamisen ja 1 vuoden postmenopaussin välissä; ja
   • Postmenopausaalilla tarkoitetaan amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan, JA jos hän on alle 60-vuotias, hänen seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso on > 20 mIU/l. Hormonikorvaushoitoa (HRT) käyttäville naisille ei tarvitse tehdä FSH-arviointeja, mutta kuukautiset (ennen hormonikorvaushoidon aloittamista) on täytynyt esiintyä luonnollisesti (spontaanisti) ja siihen on liittynyt asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva ja historiallinen). vasomotoriset oireet);
7. Miesten, joiden kumppani on WOCBP, on suostuttava käyttämään kondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta, ja heidän naispuolisen kumppaninsa on myös käytettävä ehkäisyä (esim. hormonaalista tai kohdunsisäistä laitetta). Tätä kaksoisehkäisyä on käytettävä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta aina vähintään 90 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen;
8. Miesten on myös pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tutkimuksen aikana ja 90 päivää viimeisen annoksen jälkeen; ja
9. Pystyy ymmärtämään kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, antamaan allekirjoitetun ja todistaman kirjallisen tietoisen suostumuksen ennen mitä tahansa tutkimuskohtaista toimenpidettä ja suostumaan noudattamaan protokollan vaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Lepo aallonpituudella istuen SBP ≥180 tai < 140 mmHg, perustuen vähintään kahden nykyisen peräkkäisen klinikan verenpainelukeman keskiarvoon seulonnassa ja lumelääkkeen sisäänajojakson lopussa (käynti 3);
2. Seerumin kalium > 4,8 mmol/L;
3. Lääkkeiden noudattaminen (mukaan lukien sekä avoimet lumelääkkeet että nykyiset verenpainelääkkeet) < 80 % tai > 120 % sisäänajojakson aikana (arvioitu käynnillä 3);
4. Tällä hetkellä MRA (esim. spironolaktoni tai eplerenoni) muulla kuin KBP-5074:llä, tai hän on saanut MRA-tutkimuksia viimeisen 3 kuukauden aikana ennen seulontaa tai tällä hetkellä mitä tahansa kaliumlisää;
5. Kaliumia sitovan aineen krooninen tai ajoittainen käyttö hyperkalemian hoitoon 3 kuukautta ennen seulontaa tutkimusarviointien loppuun asti, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta kalsiumpolystyreenisulfonaatit (esim. sorbisteriitti, kalsiumresonium), natriumpolystyreenisulfonaatit (esim. kayeksalaatti) anti-kaliumnatrium) ja patiromeeri (esim. Veltassa™) ja natriumzirkoniumsyklosilikaatti (esim. Lokelma™);
6. sinulla on rutiininomaisesti tai kroonisesti käytetty tai vaadittu kaliumia säästäviä diureetteja (esim. amiloridi, triamtereeni) 3 kuukauden aikana ennen seulontaa tutkimusarviointien loppuun asti;
7. Aiemmin tunnettuja/epäiltyjä vasta-aiheita, allergiaa tai intoleranssia MRA:lle (esim. spironolaktoni, eplerenoni) tai tunnettu yliherkkyys KBP-5074:lle, muille MRA:ille tai vastaaville yhdisteille;
8. Kliinisesti merkittävä hyperkalemia käytettäessä angiotensiinikonvertaasin estäjää, angiotensiinireseptorin salpaajaa, suoraa reniinin estäjähoitoa ja/tai MRA:ta, joka edellyttää yllä olevan lääkkeen titrausta tai lopettamista tai sairaalahoitoa hyperkalemian vuoksi 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa, tai hyperkalemia > 5,6 mmol/ L seulontaa edeltäneiden 2 viikon aikana;
9. Aiempi munuaisvaltimon ahtauma/diagnoosi tai renovaskulaarinen hypertensio historia/diagnoosi;
10. jotka saavat tällä hetkellä HD- tai peritoneaalidialyysihoitoa 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa, ja potilaat, joilla on akuutti munuaisvauriojakso 3 kuukauden sisällä seulonnasta;
11. Aiempi munuaisensiirto tai uhkaava munuaisensiirto;
12. Akuutti dekompensoitu sydämen vajaatoiminta, mukaan lukien kroonisen sydämen vajaatoiminnan paheneminen, joka ilmenee merkeistä ja oireista, jotka saattavat vaatia sairaalahoitoa ja/tai suonensisäistä diureettihoitoa (New York Heart Associationin luokka III–IV) kolmen kuukauden sisällä ennen seulontatutkimusta, tai hemodynaamisesti merkittävien läppäsairauksien ja /tai muut hemodynaamisesti merkittävät vasemman kammion ulosvirtauskanavan obstruktiiviset vauriot;

13. Tärkeät sydän-, aivo- ja/tai kaulavaltimotaudit, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, akuutti sepelvaltimooireyhtymä, sydäninfarkti, aivohalvaus ja/tai ohimenevä iskeeminen kohtaus; suuret kardiovaskulaariset tai perkutaaniset toimenpiteet, mukaan lukien sydämen ablaatio, sepelvaltimon revaskularisaatio ja kaulavaltimon angioplastia 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa; TAI

    - Kardiovaskulaariset sairaudet, jotka todennäköisesti vaativat kirurgista tai perkutaanista toimenpiteitä 6 kuukauden kuluessa seulonnasta;

14. Aiemmin kliinisesti merkittävä rytmihäiriö, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

    • Oireinen bradykardia ja/tai oireinen kammiorytmi 3 kuukauden sisällä ennen seulontatutkimusta;
    • Toisen tai kolmannen asteen sydäntukos; tai
    • Uusi tai hoitamaton eteisvärinä; Huomautus: Potilaat, joilla on vakaa (6 kuukautta) oireeton eteisvärinä ja joilla on asianmukaista hoitoa, johon voi sisältyä antikoagulaatio, ovat sallittuja.
15. QT-aika korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 450 ms miehillä tai > 470 ms naisilla seulonnassa tai päivänä 1; QTcF:n tulee olla vaaditun kolmen EKG:n sarjan keskiarvo kullakin aikapisteellä;
16. Pidentynyt QT-aika historiassa;
17. Anamneesissa tai suvussa äkillinen sydänkuolema tai pitkä QT-oireyhtymä;
18. Aiempi sydämensiirto, sydämensiirtoluettelossa tai hänellä on vasemman kammion apulaite;
19. Aiemmin kliinisesti merkittävä akuutti tai krooninen hepatiitti (mukaan lukien tarttuva, metabolinen, autoimmuuni, geneettinen, iskeeminen tai muut muodot), maksakirroosi tai maksakasvaimia;
20. Aiemmat maha-suolikanavan leikkaukset, jotka saattavat vaikuttaa oraalisten verenpainetta alentavien hoitojen, mukaan lukien KBP-5074, imeytymiseen/oraaliseen hyötyosuuteen;

21. Kliinisesti merkittävä poikkeava maksan toimintakoe seulonnan yhteydessä tai sisäänajojakson lopussa (käynti 3), joka määritellään aspartaattiaminotransferaasi- tai alaniiniaminotransferaasiksi > 3 × normaalin yläraja (ULN) tai kokonaisbilirubiini > 2 × ULN;

    • Huomautus: Mukaan saatetaan ottaa potilaat, joiden kokonaisbilirubiini on > 2 × ULN ja joilla on aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymä.
22. Positiivinen veritesti ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B -pinta-antigeenin (HbsAg) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineelle;
23. Pahanlaatuinen kasvain viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta ihon tyvi- tai resektoitua levyepiteelisyöpää tai in situ -syöpää, eturauhassyöpää in situ normaalilla eturauhasspesifisellä antigeenillä hoidon jälkeen, kohdunkaulan karsinooma in situ, mahasyöpä in situ situ, paksusuolensyöpä in situ, jota on hoidettu riittävästi ilman etenemistä viimeisen 2 vuoden aikana;
24. Reseptilääkkeiden väärinkäyttö, laittomien huumeiden käyttö tai alkoholin väärinkäyttö sairaushistorian mukaan 6 kuukauden aikana ennen seulontaa;
25. positiivinen lääkeseulontatesti (pois lukien positiivinen tulos, joka johtuu lääkärin määräämästä lääkkeestä tai tetrahydrokannabinolista) seulonnassa tai sisäänajojakson lopussa (käynti 3);
26. Naispotilaat, joiden tiedetään olevan raskaana tai imettävät;
27. Aiemmin ilmoittautunut mihin tahansa KBP-5074-tutkimukseen;
28. Minkä tahansa muun tutkimustuotteen vastaanotto 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen seulontaa;
29. Kaikkien ravintoaineiden, joiden tiedetään moduloivan sytokromi P450 (CYP)3A:n aktiivisuutta (perustuu KBP-5074-aineenvaihduntareittiin) tai voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien tai indusoijien käyttö alkaen 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta päivänä 1 tutkimusarviointien loppuun asti, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: inhibiittorit, kuten ketokonatsoli, mikonatsoli, itrakonatsoli, flukonatsoli, atatsanaviiri, erytromysiini, klaritromysiini, ranitidiini ja simetidiini, ja induktorit, kuten rifampisiini, rifabutiini, glukokorticepiini , fenytoiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma;
30. on luovuttanut tai menettänyt merkittävän määrän (> 500 ml) verta tai plasmaa 30 päivän aikana ennen seulontaa;
31. Tutkijan tai tutkimuspaikan henkilöstön työntekijä tai perheenjäsen;
32. Ei todennäköisesti noudata protokollan vaatimuksia, ohjeita ja/tai tutkimukseen liittyviä rajoituksia (esim. yhteistyöhaluinen asenne, ei ole käytettävissä seurantapuheluun ja/tai kliinisen tutkimuksen loppuun saattamisen epätodennäköisyys); ja
33. Aiempi tai samanaikainen kliininen tila tai akuutti ja/tai epästabiili systeeminen sairaus, jota ei ole lueteltu yllä ja joka tutkijan mielestä vaarantaa potilaan osallistumisen, kuten kliinisesti dekompensoitunut tai epästabiili sydän- ja verisuoni-, keuhko-, maksa-, sappirakon tai sappitiehyen, hematologinen, maha-suolikanavan, endokriininen, immunologinen, dermatologinen, neurologinen tai psykiatrinen sairaus tai samanaikainen sairaus, jonka vakavuus on sellainen, että potilas todennäköisesti kuolee 1 vuoden kuluessa seulonnasta.