Studio di fase 2b su KBP-5074 in soggetti con ipertensione incontrollata e malattia renale cronica avanzata (BLOCKCKD)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, di età compresa tra i 18 e gli 85 anni compresi. Il limite di età inferiore può essere più elevato se richiesto dalla legge nel paese partecipante;
2. Indice di massa corporea compreso tra 19 e 45 kg/m2, inclusi;
3. Stadio 3B/4 CKD (definito come eGFR 15 e 44 mL/min/1,73 m2, basato sull'equazione MDRD tracciabile della spettrometria di massa della diluizione isotopica versione 4, in base ai risultati del laboratorio centrale allo Screening [è consentito ripetere il test singolo]);

4. Ipertensione non controllata (ipertensione sistolica di grado da 1 a 2 - ESC/ESH), definita come:

   • SBP a riposo con bracciale seduto 140 e 179 mmHg sulla base della media di almeno 2 letture della pressione arteriosa clinica consecutive correnti allo screening e alla fine del periodo di rodaggio del placebo (Visita 3); E
   • Attualmente in trattamento con 2 o più farmaci antipertensivi, che sono stati titolati verso l'alto in base alla tolleranza alle dosi target raccomandate per l'ipertensione (come diuretici [ad eccezione dei diuretici risparmiatori di potassio], bloccanti del sistema renina-angiotensina e/o bloccanti dei canali del calcio. Uno dei farmaci antiipertensivi deve essere un diuretico ad alto soffitto (ansa o tiazidici simili), a meno che non vi sia un'intolleranza documentata o una controindicazione alla terapia diuretica. Le dosi dei farmaci antipertensivi devono essere stabili senza alcun aggiustamento della dose durante i 30 giorni precedenti la randomizzazione; O
   • Pazienti con ipertensione incontrollata e CKD da moderata a grave con storia documentata di intolleranza a più farmaci antipertensivi con meno di 2 farmaci antipertensivi;
5. Potassio sierico 4,8 mmol/L sia allo screening che alla fine del periodo di run-in con placebo. È consentita una singola ripetizione del test per escludere errori di laboratorio o campioni emolizzati;

6. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite accettati dal punto di vista medico durante lo studio e per 90 giorni dopo la fine dello studio. I metodi contraccettivi adeguati sono definiti come quelli che determinano un basso tasso di fallimento (< 1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto. Tali metodi includono l'uso di contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) o prodotti meccanici (come diaframma intrauterino, preservativi o spermicidi);

   • I WOCBP sono definiti come donne che non sono sterilizzate chirurgicamente o chimicamente, inclusa l'isterectomia o l'ooforectomia bilaterale (la legatura delle tube non è accettabile) e che si trovano tra il menarca e 1 anno dopo la menopausa; E
   • La post-menopausa è definita come amenorroica da almeno 1 anno E se di età inferiore a 60 anni, ha un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 20 mIU/L. Le donne che stanno assumendo la terapia ormonale sostitutiva (TOS) non devono sottoporsi a valutazioni dell'FSH, ma l'amenorrea (prima di iniziare la terapia ormonale sostitutiva) deve essersi verificata naturalmente (spontaneamente) ed essere stata accompagnata da un profilo clinico appropriato (p. es., età appropriata e anamnesi dei sintomi vasomotori);
7. I maschi con partner che sono WOCBP devono accettare di usare preservativi più spermicida e anche la loro partner deve usare la contraccezione (p. es., dispositivo ormonale o intrauterino). Questa doppia contraccezione deve essere utilizzata dalla prima dose del farmaco in studio fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
8. I maschi devono inoltre astenersi dal donare sperma durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose; E
9. In grado di comprendere il consenso informato scritto, fornire un consenso informato scritto firmato e testimoniato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio e accettare di rispettare i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. SBP a riposo da seduti ≥180 o <140 mmHg, sulla base della media di almeno 2 letture della pressione arteriosa clinica consecutive correnti allo screening e alla fine del periodo di rodaggio del placebo (Visita 3);
2. Potassio sierico > 4,8 mmol/L;
3. Compliance con i farmaci (inclusi sia il placebo in aperto che gli attuali farmaci antipertensivi) < 80% o > 120% durante il periodo di run-in (valutato alla Visita 3);
4. Attualmente su un MRA (ad esempio, spironolattone o eplerenone) diverso da KBP-5074, o ha ricevuto qualsiasi MRA negli ultimi 3 mesi prima dello screening, o attualmente su qualsiasi supplemento di potassio;
5. Uso cronico o intermittente di un legante del potassio per il trattamento dell'iperkaliemia da 3 mesi prima dello screening fino alla fine delle valutazioni dello studio, inclusi ma non limitati a calcio polistirene sulfonati (p. es., sorbisterit, calcio resonio), sodio polistirene sulfonati (p. es., kayexalate , anti-kalium sodico), e patiromer (ad es. Veltassa™) e ciclosilicato di sodio e zirconio (ad es. Lokelma™);
6. Avere diuretici risparmiatori di potassio usati di routine o cronicamente o richiesti (p. es., amiloride, triamterene) entro 3 mesi prima dello screening fino alla fine delle valutazioni dello studio;
7. Anamnesi di controindicazioni note/sospette, allergia o intolleranza agli MRA (ad es. spironolattone, eplerenone) o ipersensibilità nota a KBP-5074, altri MRA o composti correlati;
8. Iperkaliemia clinicamente significativa durante l'assunzione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, un bloccante del recettore dell'angiotensina, un inibitore diretto della renina e/o un MRA, che richiede una riduzione della titolazione o l'interruzione del farmaco di cui sopra, o l'ospedalizzazione per iperkaliemia entro 3 mesi prima dello screening o iperkaliemia > 5,6 mmol/ L durante le 2 settimane precedenti lo Screening;
9. Anamnesi/diagnosi di stenosi dell'arteria renale o anamnesi/diagnosi di ipertensione nefrovascolare;
10. Attualmente sottoposti a HD o dialisi peritoneale entro 3 mesi prima dello screening e quei pazienti con un episodio di danno renale acuto entro 3 mesi dallo screening;
11. Storia di un trapianto renale o trapianto renale imminente;
12. Insufficienza cardiaca scompensata acuta inclusa esacerbazione di insufficienza cardiaca cronica manifestata da segni e sintomi che possono richiedere l'ospedalizzazione e/o terapia diuretica per via endovenosa (classe da III a IV della New York Heart Association) entro 3 mesi prima dello screening, o presenza di malattie valvolari emodinamicamente significative e /o altre lesioni ostruttive emodinamicamente significative del tratto di efflusso del ventricolo sinistro;

13. Malattie cardiache, cerebrali e/o carotidee maggiori, inclusi ma non limitati a sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio, ictus e/o attacco ischemico transitorio; procedure cardiovascolari o percutanee maggiori tra cui ablazione cardiaca, rivascolarizzazione coronarica e angioplastica carotidea entro 6 mesi prima dello screening; O

    - Condizioni cardiovascolari che potrebbero richiedere un intervento chirurgico o percutaneo entro 6 mesi dallo Screening;

14. Anamnesi di aritmia clinicamente significativa, inclusa ma non limitata a una delle seguenti:

    • bradicardia sintomatica e/o aritmia ventricolare sintomatica nei 3 mesi precedenti lo screening;
    • Blocco cardiaco di secondo o terzo grado; O
    • Fibrillazione atriale di nuova insorgenza o non trattata; Nota: sono ammessi pazienti con fibrillazione atriale a frequenza controllata asintomatica stabile (6 mesi) in terapia appropriata, che può includere anticoagulanti.
15. Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms per i maschi o > 470 ms per le femmine allo screening o al giorno 1; QTcF dovrebbe essere la media della serie triplicata richiesta di ECG in ogni punto temporale;
16. Storia di intervallo QT prolungato;
17. Storia o storia familiare di morte cardiaca improvvisa o sindrome del QT lungo;
18. Storia di trapianto cardiaco, in una lista di trapianti di cuore o ha un dispositivo di assistenza ventricolare sinistra;
19. Storia di epatite acuta o cronica clinicamente significativa (incluse forme infettive, metaboliche, autoimmuni, genetiche, ischemiche o di altro tipo), epatocirrosi o tumori epatici;
20. Storia di chirurgia gastrointestinale che potrebbe influenzare l'assorbimento/biodisponibilità orale di terapie antiipertensive orali incluso KBP-5074;

21. Test di funzionalità epatica anormale clinicamente significativo allo Screening o alla fine del periodo di run-in (Visita 3), definito come aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi > 3 × il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale > 2 × ULN;

    • Nota: possono essere inclusi pazienti con bilirubina totale > 2 × ULN e storia di sindrome di Gilbert.
22. Screening del sangue positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o anticorpo del virus dell'epatite C (HCV);
23. Storia di malignità negli ultimi 5 anni, ad eccezione di carcinoma a cellule squamose cutaneo basale o resecato o carcinoma in situ, carcinoma prostatico in situ con un normale antigene prostatico specifico dopo il trattamento, carcinoma cervicale in situ, carcinoma gastrico in situ, cancro del colon in situ adeguatamente trattato senza progressione negli ultimi 2 anni;
24. Storia di abuso di droghe su prescrizione, uso di droghe illecite o abuso di alcol in base all'anamnesi medica entro 6 mesi prima dello screening;
25. Un test di screening antidroga positivo (escluso un risultato positivo secondario a un farmaco prescritto da un medico o tetraidrocannabinolo) allo Screening o alla fine del periodo di rodaggio (Visita 3);
26. Pazienti di sesso femminile note per essere incinte o che allattano;
27. Precedentemente arruolato in qualsiasi studio KBP-5074;
28. Ricezione di qualsiasi altro prodotto sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima dello Screening;
29. Uso di qualsiasi nutriente noto per modulare l'attività del citocromo P450 (CYP)3A (basato sulla via metabolica KBP-5074) o qualsiasi inibitore o induttore forte o moderato del CYP3A4, a partire da 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio al Giorno 1 fino alla fine delle valutazioni dello studio, inclusi ma non limitati a quanto segue: inibitori, come ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, fluconazolo, atazanavir, eritromicina, claritromicina, ranitidina e cimetidina e induttori, come rifampicina, rifabutina, glucocorticoidi, carbamazepina , fenitoina, fenobarbital e erba di San Giovanni;
30. Ha donato o perso un volume significativo (> 500 ml) di sangue o plasma entro 30 giorni prima dello screening;
31. Un dipendente o un familiare dello Sperimentatore o del personale del sito di studio;
32. Difficoltà a rispettare i requisiti del protocollo, le istruzioni e/o le restrizioni relative allo studio (ad esempio, atteggiamento non collaborativo, non disponibile per la chiamata di follow-up e/o improbabilità di completare lo studio clinico); E
33. Storia di qualsiasi altra condizione clinica precedente o concomitante o malattia sistemica acuta e/o instabile non elencata sopra che, secondo l'opinione dello sperimentatore, compromette l'inclusione del paziente, come una storia o la presenza di malattie cardiovascolari, polmonari, epatiche, malattia della colecisti o delle vie biliari, ematologica, gastrointestinale, endocrina, immunologica, dermatologica, neurologica o psichiatrica, o morbilità concomitante di tale gravità che il paziente rischia di morire entro 1 anno dallo screening.