Estudo de fase 2b de KBP-5074 em indivíduos com hipertensão não controlada e doença renal crônica avançada (BLOCKCKD)

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, entre os 18 e os 85 anos, inclusive. O limite de idade inferior pode ser maior se for exigido legalmente no país participante;
2. Índice de massa corporal entre 19 e 45 kg/m2, inclusive;
3. Estágio 3B/4 CKD (definido como eGFR 15 e 44 mL/min/1,73 m2, com base na equação MDRD rastreável por espectrometria de massa de diluição de isótopos versão 4, de acordo com os resultados do laboratório central na Triagem [é permitido um único reteste]);

4. Hipertensão não controlada (hipertensão sistólica Grau 1 a 2 - ESC/ESH), definida como:

   • SBP em repouso no manguito sentado 140 e 179 mmHg com base na média de pelo menos 2 leituras atuais consecutivas da pressão arterial clínica na Triagem e no final do período de execução do placebo (Visita 3); E
   • Atualmente em uso de 2 ou mais medicamentos anti-hipertensivos, que foram titulados para cima conforme tolerado para as doses-alvo recomendadas para hipertensão (como diuréticos [exceto diuréticos poupadores de potássio], bloqueadores do sistema renina angiotensina e/ou bloqueadores dos canais de cálcio. Um dos medicamentos anti-hipertensivos deve ser diurético de teto alto (alça ou tipo tiazídico), a menos que haja intolerância documentada ou contraindicação à terapia diurética. As doses dos medicamentos anti-hipertensivos devem ser estáveis ​​sem qualquer ajuste de dose durante os 30 dias anteriores à randomização; OU
   • Pacientes com hipertensão não controlada e DRC moderada a grave com história documentada de intolerância a múltiplos medicamentos anti-hipertensivos em uso de menos de 2 medicamentos anti-hipertensivos;
5. Potássio sérico 4,8 mmol/L tanto na Triagem quanto no final do período inicial do placebo. Um único reteste é permitido para excluir erro de laboratório ou amostras hemolisadas;

6. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar 2 métodos eficazes de controle de natalidade medicamente aceitos durante o estudo e por 90 dias após o final do estudo. Métodos adequados de contracepção são definidos como aqueles que resultam em baixa taxa de falha (< 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta. Esses métodos incluem o uso de contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais (produtos vaginais, adesivos de pele ou produtos implantados ou injetáveis) ou produtos mecânicos (como diafragma intrauterino, preservativos ou espermicidas);

   • WOCBP são definidas como mulheres que não são esterilizadas cirurgicamente ou quimicamente, incluindo histerectomia ou ooforectomia bilateral (laqueadura tubária não é aceitável), e que estão entre a menarca e 1 ano pós-menopausa; e
   • A pós-menopausa é definida como amenorréica por pelo menos 1 ano, E se com idade inferior a 60 anos, tem um nível sérico de hormônio folículo-estimulante (FSH) > 20 mIU/L. As mulheres que estão fazendo terapia de reposição hormonal (TRH) não precisam fazer avaliações de FSH, mas a amenorréia (antes de iniciar a TRH) deve ter ocorrido naturalmente (espontaneamente) e ter sido acompanhada por um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada e história de sintomas vasomotores);
7. Os homens com parceiros que são WOCBP devem concordar em usar preservativos mais espermicida e suas parceiras também devem usar contracepção (por exemplo, dispositivo hormonal ou intra-uterino). Esta contracepção dupla deve ser usada desde a primeira dose do medicamento em estudo até pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento em estudo;
8. Os machos também devem abster-se de doar esperma durante o estudo e por 90 dias após a última dose; e
9. Capaz de entender o consentimento informado por escrito, fornecer consentimento informado por escrito assinado e testemunhado antes de qualquer procedimento específico do estudo e concordar em cumprir os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. SBP sentado no vale ≥180 ou < 140 mmHg, com base na média de pelo menos 2 leituras de pressão arterial clínicas consecutivas atuais na Triagem e no final do período de execução do placebo (Visita 3);
2. Potássio sérico > 4,8 mmol/L;
3. Conformidade com medicamentos (incluindo placebo aberto e medicamentos anti-hipertensivos atuais) < 80% ou > 120% durante o período inicial (avaliado na Visita 3);
4. Atualmente em um MRA (por exemplo, espironolactona ou eplerenona) diferente de KBP-5074, ou recebeu qualquer MRA durante os últimos 3 meses antes da triagem, ou atualmente em qualquer suplemento de potássio;
5. Uso crônico ou intermitente de um aglutinante de potássio para o tratamento de hipercalemia de 3 meses antes da triagem até o final das avaliações do estudo, incluindo, entre outros, sulfonatos de poliestireno de cálcio (por exemplo, sorbisterit, resonium de cálcio), sulfonatos de poliestireno de sódio (por exemplo, kayexalate , anti-kalium sódico) e patirômero (por exemplo, Veltassa™) e ciclossilicato de zircônio e sódio (por exemplo, Lokelma™);
6. Ter utilizado rotineira ou cronicamente ou necessitado de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, amilorida, triantereno) dentro de 3 meses antes da triagem até o final das avaliações do estudo;
7. Histórico de contraindicações conhecidas/suspeitas, alergia ou intolerância a MRAs (por exemplo, espironolactona, eplerenona) ou hipersensibilidade conhecida a KBP-5074, outros MRAs ou compostos relacionados;
8. Hipercalemia clinicamente significativa durante o uso de um inibidor da enzima conversora de angiotensina, bloqueador do receptor de angiotensina, inibidor direto de renina e/ou ARM, exigindo redução da titulação ou descontinuação da medicação acima, ou hospitalização por hipercalemia dentro de 3 meses antes da triagem, ou hipercalemia > 5,6 mmol/ L durante as 2 semanas anteriores à triagem;
9. História/diagnóstico de estenose da artéria renal ou história/diagnóstico de hipertensão renovascular;
10. Atualmente recebendo HD, ou diálise peritoneal dentro de 3 meses antes da triagem, e aqueles pacientes com um episódio de lesão renal aguda dentro de 3 meses da triagem;
11. Histórico de transplante renal ou transplante renal iminente;
12. Insuficiência cardíaca descompensada aguda, incluindo exacerbação de insuficiência cardíaca crônica manifestada por sinais e sintomas que podem requerer hospitalização e/ou terapia diurética intravenosa (classe III a IV da New York Heart Association) dentro de 3 meses antes da triagem, ou presença de doenças valvares hemodinamicamente significativas e /ou outras lesões obstrutivas hemodinamicamente significativas da via de saída do ventrículo esquerdo;

13. Principais doenças cardíacas, cerebrais e/ou da artéria carótida, incluindo, entre outras, síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório; procedimentos cardiovasculares ou percutâneos importantes, incluindo ablação cardíaca, revascularização coronária e angioplastia carotídea dentro de 6 meses antes da triagem; OU

    - Condições cardiovasculares que provavelmente exigirão intervenção cirúrgica ou percutânea dentro de 6 meses a partir da triagem;

14. História de arritmia clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes:

    • Bradicardia sintomática e/ou arritmia ventricular sintomática dentro de 3 meses antes da Triagem;
    • Bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau; ou
    • Novo início ou fibrilação atrial não tratada; Observação: São permitidos pacientes com fibrilação atrial controlada por frequência assintomática estável (6 meses) em terapia apropriada, que pode incluir anticoagulação.
15. Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms para homens ou > 470 ms para mulheres na Triagem ou Dia 1; QTcF deve ser a média do conjunto triplicado necessário de ECGs em cada ponto de tempo;
16. História de intervalo QT prolongado;
17. História ou história familiar de morte súbita cardíaca ou síndrome do QT longo;
18. Histórico de transplante cardíaco, em lista de transplante cardíaco ou com dispositivo de assistência ventricular esquerda;
19. História de hepatite aguda ou crônica clinicamente significativa (incluindo formas infecciosas, metabólicas, autoimunes, genéticas, isquêmicas ou outras formas), hepatocirrose ou tumores hepáticos;
20. História de cirurgia gastrointestinal que pode afetar a absorção/biodisponibilidade oral de terapias anti-hipertensivas orais, incluindo KBP-5074;

21. Teste de função hepática anormal clinicamente significativo na Triagem ou no final do período inicial (Visita 3), definido como aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase > 3 × o limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total > 2 × LSN;

    • Nota: Podem ser incluídos doentes com bilirrubina total > 2 × LSN e história de síndrome de Gilbert.
22. Exame de sangue positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) ou anticorpo do vírus da hepatite C (HCV);
23. História de malignidade nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma escamoso cutâneo basal ou ressecado da pele ou carcinoma in situ, câncer de próstata in situ com antígeno específico da próstata normal após tratamento, carcinoma cervical in situ, câncer gástrico em situ, câncer de cólon in situ tratado adequadamente sem progressão nos últimos 2 anos;
24. Histórico de abuso de drogas prescritas, uso de drogas ilícitas ou abuso de álcool de acordo com o histórico médico dentro de 6 meses antes da triagem;
25. Um teste de triagem de drogas positivo (excluindo um resultado positivo secundário a um medicamento prescrito por um médico, ou tetrahidrocanabinol) na triagem ou no final do período inicial (visita 3);
26. Pacientes do sexo feminino que sabidamente estão grávidas ou amamentando;
27. Anteriormente inscrito em qualquer estudo KBP-5074;
28. Recebimento de qualquer outro produto experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da Triagem;
29. Uso de quaisquer nutrientes conhecidos por modular a atividade do citocromo P450 (CYP)3A (com base na via metabólica KBP-5074) ou quaisquer inibidores ou indutores fortes ou moderados de CYP3A4, começando 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo no Dia 1 até o final das avaliações do estudo, incluindo, entre outros: inibidores, como cetoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, atazanavir, eritromicina, claritromicina, ranitidina e cimetidina e indutores, como rifampicina, rifabutina, glicocorticóides, carbamazepina , fenitoína, fenobarbital e erva de São João;
30. Doou ou perdeu um volume significativo (> 500 mL) de sangue ou plasma nos 30 dias anteriores à Triagem;
31. Um funcionário ou membro da família do Investigador ou pessoal do local de estudo;
32. É improvável que cumpra os requisitos do protocolo, instruções e/ou restrições relacionadas ao estudo (por exemplo, atitude não cooperativa, indisponibilidade para chamada de acompanhamento e/ou improbabilidade de concluir o estudo clínico); e
33. História de qualquer outra condição clínica prévia ou concomitante ou doença sistêmica aguda e/ou instável não listada acima que, na opinião do Investigador, comprometa a inclusão do paciente, como história ou presença de doenças cardiovasculares, pulmonares, hepáticas, vesícula biliar ou trato biliar, doença hematológica, gastrointestinal, endócrina, imunológica, dermatológica, neurológica ou psiquiátrica, ou morbidade concomitante de tal gravidade que o paciente provavelmente morrerá dentro de 1 ano a partir da triagem.