Fase 2b-studie van KBP-5074 bij proefpersonen met ongecontroleerde hypertensie en gevorderde chronische nierziekte (BLOCKCKD)

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, tussen 18 en 85 jaar, inclusief. De lagere leeftijdsgrens kan hoger zijn als dit wettelijk verplicht is in het deelnemende land;
2. Body mass index tussen 19 en 45 kg/m2, inclusief;
3. Fase 3B/4 CKD (gedefinieerd als eGFR 15 en 44 ml/min/1,73 m2, gebaseerd op de isotopenverdunning massaspectrometrie traceerbare MDRD-vergelijking versie 4, volgens centrale laboratoriumresultaten bij Screening [enkele hertest is toegestaan]);

4. Ongecontroleerde hypertensie (systolische hypertensie graad 1 tot 2 - ESC/ESH), gedefinieerd als:

   • Zittend door de manchet zittende SBP 140 en 179 mmHg op basis van het gemiddelde van ten minste 2 huidige opeenvolgende bloeddrukmetingen in de kliniek bij de screening en aan het einde van de placebo-inloopperiode (bezoek 3); EN
   • Gebruikt momenteel 2 of meer antihypertensiva, die naar boven getitreerd zijn zoals getolereerd tot de aanbevolen hypertensiedoeldoses (zoals diuretica [behalve kaliumsparende diuretica], renine-angiotensinesysteemblokkers en/of calciumantagonisten. Een van de antihypertensiva moet een diureticum met een hoog plafond zijn (zoals lus of thiazide), tenzij er een gedocumenteerde intolerantie of contra-indicatie is voor diuretische therapie. De doses van de antihypertensiva moeten stabiel zijn zonder enige dosisaanpassing gedurende de 30 dagen voorafgaand aan randomisatie; OF
   • Patiënten met ongecontroleerde hypertensie en matige tot ernstige CKD met gedocumenteerde voorgeschiedenis van intolerantie voor meerdere antihypertensiva op minder dan 2 antihypertensiva;
5. Serumkalium 4,8 mmol/L bij zowel de screening als het einde van de placebo-inloopperiode. Een enkele hertest is toegestaan ​​om laboratoriumfouten of gehemolyseerde monsters uit te sluiten;

6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen om 2 medisch aanvaarde, effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na het einde van het onderzoek. Adequate anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag faalpercentage (< 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik. Dergelijke methoden omvatten het gebruik van orale anticonceptiva, andere hormonale anticonceptiva (vaginale producten, huidpleisters of geïmplanteerde of injecteerbare producten) of mechanische producten (zoals een intra-uterien diafragma, condooms of zaaddodende middelen);

   • WOCBP wordt gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch of chemisch gesteriliseerd zijn, inclusief hysterectomie of bilaterale ovariëctomie (afbinden van de eileiders is niet acceptabel), en die tussen de menarche en 1 jaar na de menopauze zitten; En
   • Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als amenorroïsch gedurende ten minste 1 jaar, EN indien jonger dan 60 jaar, een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau> 20 mIU / L hebben. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) gebruiken, hoeven geen FSH-beoordelingen te ondergaan, maar de amenorroe (vóór het starten met HST) moet van nature (spontaan) zijn ontstaan ​​en gepaard gaan met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd en voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen);
7. Mannen met partners die WOCBP zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms plus zaaddodend middel en hun vrouwelijke partner moet ook anticonceptie gebruiken (bijv. Hormonaal of spiraaltje). Deze dubbele anticonceptie moet worden gebruikt vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
8. Mannen moeten ook afzien van het doneren van sperma tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis; En
9. In staat om de schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen, ondertekende en getuige schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven vóór elke studiespecifieke procedure, en ermee in te stemmen te voldoen aan de protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria:

1. Rustend tot zittend SBP ≥180 of <140 mmHg, gebaseerd op het gemiddelde van ten minste 2 huidige opeenvolgende bloeddrukmetingen in de kliniek bij de screening en het einde van de placebo-inloopperiode (bezoek 3);
2. Serumkalium > 4,8 mmol/L;
3. Naleving van medicatie (inclusief open-label placebo en huidige antihypertensiva) < 80% of > 120% tijdens de inloopperiode (beoordeeld bij bezoek 3);
4. Momenteel een MRA gebruikt (bijv. spironolacton of eplerenon) anders dan KBP-5074, of MRA's heeft gekregen gedurende de laatste 3 maanden voorafgaand aan de screening, of momenteel kaliumsupplementen gebruikt;
5. Chronisch of intermitterend gebruik van een kaliumbindmiddel voor de behandeling van hyperkaliëmie vanaf 3 maanden voorafgaand aan de screening tot het einde van de onderzoeksbeoordelingen, inclusief maar niet beperkt tot calciumpolystyreensulfonaten (bijv. sorbisterit, calciumresonium), natriumpolystyreensulfonaten (bijv. kayexalaat , antikaliumnatrium), en patiromeer (bijv. Veltassa™) en natriumzirkoniumcyclosilicaat (bijv. Lokelma™);
6. Hebben routinematig of chronisch kaliumsparende diuretica (bijv. amiloride, triamtereen) gebruikt of nodig gehad binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening tot het einde van de studiebeoordelingen;
7. Geschiedenis van bekende/vermoedelijke contra-indicaties, allergie of intolerantie voor MRA's (bijv. spironolacton, eplerenon) of heeft een bekende overgevoeligheid voor KBP-5074, andere MRA's of verwante stoffen;
8. Klinisch significante hyperkaliëmie terwijl u een angiotensine-converterend-enzymremmer, angiotensine-receptorblokker, directe renine-remmer en/of MRA gebruikt, waarvoor neerwaartse titratie of stopzetting van bovengenoemde medicatie nodig is, of ziekenhuisopname wegens hyperkaliëmie binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening, of hyperkaliëmie > 5,6 mmol/ L gedurende de 2 weken voorafgaand aan de Screening;
9. Voorgeschiedenis/diagnose van nierarteriestenose of voorgeschiedenis/diagnose van renovasculaire hypertensie;
10. momenteel de ZvH of peritoneale dialyse ondergaan binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening, en die patiënten met een episode van acuut nierletsel binnen 3 maanden na de screening;
11. Geschiedenis van een niertransplantatie, of dreigende niertransplantatie;
12. Acuut gedecompenseerd hartfalen inclusief exacerbatie van chronisch hartfalen dat zich manifesteert door tekenen en symptomen waarvoor ziekenhuisopname en/of intraveneuze diuretische therapie (New York Heart Association klasse III tot IV) binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening nodig kan zijn, of aanwezigheid van hemodynamisch significante klepaandoeningen en /of andere hemodynamisch significante obstructieve laesies van het uitstroomkanaal van het linkerventrikel;

13. Ernstige hart-, hersen- en/of halsslagaderaandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot acuut coronair syndroom, myocardinfarct, beroerte en/of voorbijgaande ischemische aanval; grote cardiovasculaire of percutane procedures, waaronder cardiale ablatie, coronaire revascularisatie en halsslagaderangioplastiek binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening; OF

    - Cardiovasculaire aandoeningen die waarschijnlijk chirurgische of percutane interventie vereisen binnen 6 maanden na de screening;

14. Geschiedenis van klinisch significante aritmie, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

    • Symptomatische bradycardie en/of symptomatische ventriculaire aritmie binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening;
    • Tweede- of derdegraads hartblok; of
    • Nieuw ontstaan ​​of onbehandeld atriumfibrilleren; Opmerking: Patiënten met stabiel (6 maanden) asymptomatisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren op geschikte therapie, waaronder eventueel antistolling, zijn toegestaan.
15. QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) > 450 ms voor mannen of > 470 ms voor vrouwen bij screening of dag 1; QTcF moet het gemiddelde zijn van de vereiste drievoudige set ECG's op elk tijdstip;
16. Geschiedenis van verlengd QT-interval;
17. Geschiedenis of familiegeschiedenis van plotselinge hartdood of lang QT-syndroom;
18. Geschiedenis van harttransplantatie, op een harttransplantatielijst, of heeft een linkerventrikelondersteuningsapparaat;
19. Geschiedenis van klinisch significante acute of chronische hepatitis (waaronder infectieuze, metabolische, auto-immuun-, genetische, ischemische of andere vormen), hepatocirrose of levertumoren;
20. Geschiedenis van gastro-intestinale chirurgie die de absorptie/orale biologische beschikbaarheid van orale antihypertensiva, waaronder KBP-5074, kan beïnvloeden;

21. Klinisch significante abnormale leverfunctietest bij screening of het einde van de inloopperiode (bezoek 3), gedefinieerd als aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase > 3 × de bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine > 2 × ULN;

    • Opmerking: Patiënten met totaal bilirubine > 2 × ULN en een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert kunnen worden opgenomen.
22. Positief bloedonderzoek voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg) of hepatitis C-virus (HCV) antilichaam;
23. Geschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van basaal of gereseceerd huidplaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ, prostaatkanker in situ met een normaal prostaatspecifiek antigeen na behandeling, cervicaal carcinoom in situ, maagkanker in situ, darmkanker in situ adequaat behandeld zonder progressie in de afgelopen 2 jaar;
24. Geschiedenis van misbruik van geneesmiddelen op recept, gebruik van illegale drugs of alcoholmisbruik volgens de medische geschiedenis binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening;
25. Een positieve drugstest (exclusief een positief resultaat secundair aan voorgeschreven medicatie van een arts, of tetrahydrocannabinol) bij de screening of het einde van de inloopperiode (bezoek 3);
26. Vrouwelijke patiënten waarvan bekend is dat ze zwanger zijn of borstvoeding geven;
27. Eerder ingeschreven in een KBP-5074-onderzoek;
28. Ontvangst van een ander onderzoeksproduct binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de screening;
29. Gebruik van voedingsstoffen waarvan bekend is dat ze de cytochroom P450 (CYP)3A-activiteit moduleren (gebaseerd op de KBP-5074-metabole route) of sterke of matige remmers of inductoren van CYP3A4, vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1 tot het einde van de studiebeoordelingen, inclusief maar niet beperkt tot het volgende: remmers, zoals ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, atazanavir, erytromycine, claritromycine, ranitidine en cimetidine, en inductoren, zoals rifampicine, rifabutine, glucocorticoïden, carbamazepine , fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid;
30. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening een aanzienlijk volume (> 500 ml) bloed of plasma gedoneerd of verloren;
31. Een werknemer of familielid van de Onderzoeker of personeel van de onderzoekslocatie;
32. Voldoet waarschijnlijk niet aan de protocolvereisten, instructies en/of studiegerelateerde beperkingen (bijv. onwillige houding, niet beschikbaar voor vervolgoproep en/of afronding van de klinische studie onwaarschijnlijk); En
33. Voorgeschiedenis van een andere eerdere of bijkomende klinische aandoening of acute en/of onstabiele systemische ziekte die hierboven niet is vermeld en die, naar de mening van de onderzoeker, de opname van de patiënt in gevaar brengt, zoals een voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch gedecompenseerde of onstabiele cardiovasculaire, pulmonale, lever-, galblaas of galwegen, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische, neurologische of psychiatrische aandoeningen, of bijkomende morbiditeit die zo ernstig is dat de patiënt waarschijnlijk binnen 1 jaar na de screening zal overlijden.