Fase 2b-undersøgelse af KBP-5074 i forsøgspersoner med ukontrolleret hypertension og avanceret kronisk nyresygdom (BLOCKCKD)

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, mellem 18 og 85 år, inklusive. Den nedre aldersgrænse kan være højere, hvis det er lovpligtigt i det deltagende land;
2. Kropsmasseindeks mellem 19 og 45 kg/m2, inklusive;
3. Trin 3B/4 CKD (defineret som eGFR 15 og 44 ml/min/1,73 m2, baseret på isotopfortynding massespektrometri sporbar MDRD ligning version 4, ifølge centrale laboratorieresultater ved Screening [enkelt gentest er tilladt]);

4. Ukontrolleret hypertension (grad 1 til 2 systolisk hypertension - ESC/ESH), defineret som:

   • Hvile lav manchet siddende SBP 140 og 179 mmHg baseret på gennemsnittet af mindst 2 aktuelle på hinanden følgende klinikblodtryksmålinger ved screening og ved slutningen af ​​placebo-indkøringsperioden (besøg 3); OG
   • På nuværende tidspunkt på 2 eller flere antihypertensive lægemidler, som er blevet titreret opad som tolereret til anbefalede hypertensionsmåldoser (såsom diuretika [undtagen kaliumbesparende diuretika], renin-angiotensin-systemblokkere og/eller calciumkanalblokkere. Et af de antihypertensive lægemidler skal være højtloftsdiuretika (loop- eller thiazidlignende), medmindre der er dokumenteret intolerance eller kontraindikation for diuretikabehandling. Doserne af de antihypertensive lægemidler bør være stabile uden nogen dosisjustering i de 30 dage før randomisering; ELLER
   • Patienter med ukontrolleret hypertension og moderat til svær CKD med dokumenteret anamnese med intolerance over for flere antihypertensive medicin på færre end 2 antihypertensive medicin;
5. Serumkalium 4,8 mmol/L ved både screening og slutningen af ​​placebo-indkøringsperioden. En enkelt gentest er tilladt for at udelukke laboratoriefejl eller hæmolyserede prøver;

6. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge 2 medicinsk accepterede, effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i 90 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsen. Tilstrækkelige præventionsmetoder er defineret som dem, der resulterer i en lav fejlrate (< 1 % pr. år), når de anvendes konsekvent og korrekt. Sådanne metoder omfatter brugen af ​​orale præventionsmidler, andre hormonelle præventionsmidler (vaginale produkter, hudplastre eller implanterede eller injicerbare produkter) eller mekaniske produkter (såsom en intrauterin membran, kondomer eller sæddræbende midler);

   • WOCBP er defineret som kvinder, der ikke er kirurgisk eller kemisk steriliserede, inklusive hysterektomi eller bilateral ooforektomi (tubal ligering er ikke acceptabel), og som er mellem menarche og 1 år post-menopause; og
   • Postmenopausal er defineret som amenorrheisk i mindst 1 år, OG hvis den er under 60 år, have et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau > 20 mIU/L. Kvinder, der tager hormonerstatningsterapi (HRT), skal ikke have FSH-vurderinger, men amenoréen (før start med HRT) skal have været naturligt (spontant) forekommende og være ledsaget af en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet og anamnese). af vasomotoriske symptomer);
7. Mænd med partnere, der er WOCBP, skal acceptere at bruge kondomer plus spermicid, og deres kvindelige partner skal også bruge prævention (f.eks. hormonel eller intrauterin enhed). Denne dobbeltprævention skal anvendes fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet;
8. Mænd skal også afstå fra at donere sæd under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis; og
9. I stand til at forstå det skriftlige informerede samtykke, give underskrevet og bevidnet skriftligt informeret samtykke før enhver undersøgelsesspecifik procedure og acceptere at overholde protokolkravene.

Ekskluderingskriterier:

1. Hvile ved siddende SBP ≥180 eller < 140 mmHg, baseret på gennemsnittet af mindst 2 aktuelle på hinanden følgende klinikblodtryksmålinger ved screening og slutningen af ​​placebo-indkøringsperioden (besøg 3);
2. Serumkalium > 4,8 mmol/L;
3. Overholdelse af medicin (inklusive både åben placebo og nuværende antihypertensive medicin) < 80 % eller > 120 % i løbet af indkøringsperioden (vurderet ved besøg 3);
4. I øjeblikket på en MRA (f.eks. spironolacton eller eplerenon) andet end KBP-5074, eller modtaget MRA'er i løbet af de sidste 3 måneder forud for screening, eller i øjeblikket på kaliumtilskud;
5. Kronisk eller intermitterende brug af et kaliumbindemiddel til behandling af hyperkaliæmi fra 3 måneder før screening indtil slutningen af ​​undersøgelsesvurderinger, inklusive men ikke begrænset til calciumpolystyrensulfonater (f.eks. sorbisterit, calciumresonium), natriumpolystyrensulfonater (f.eks. kayexalat) anti-kaliumnatrium) og patiromer (f.eks. Veltassa™) og natriumzirconiumcyclosilicat (f.eks. Lokelma™);
6. Har rutinemæssigt eller kronisk brugt eller påkrævet kaliumbesparende diuretika (f.eks. amilorid, triamteren) inden for 3 måneder før screening indtil slutningen af ​​undersøgelsesvurderinger;
7. Anamnese med kendte/mistænkte kontraindikationer, allergi eller intolerance over for MRA'er (f.eks. spironolacton, eplerenon) eller har en kendt overfølsomhed over for KBP-5074, andre MRA'er eller relaterede forbindelser;
8. Klinisk signifikant hyperkalæmi under behandling med en angiotensinkonverterende enzymhæmmer, angiotensinreceptorblokker, direkte reninhæmmer og/eller MRA, hvilket kræver nedtitrering eller seponering af ovennævnte medicin eller hospitalsindlæggelse for hyperkaliæmi inden for 3 måneder før screening, eller hyperkaliæmi > 5,6 mmol/ L i de 2 uger før screening;
9. Anamnese/diagnose af nyrearteriestenose eller anamnese/diagnose af renovaskulær hypertension;
10. Modtager i øjeblikket HD eller peritonealdialyse inden for 3 måneder før screening, og de patienter med en episode med akut nyreskade inden for 3 måneder efter screening;
11. Anamnese med en nyretransplantation eller forestående nyretransplantation;
12. Akut dekompenseret hjertesvigt inklusive forværring af kronisk hjertesvigt manifesteret ved tegn og symptomer, der kan kræve hospitalsindlæggelse og/eller intravenøs diuretikabehandling (New York Heart Association klasse III til IV) inden for 3 måneder før screening, eller tilstedeværelse af hæmodynamisk signifikante klapsygdomme og /eller andre hæmodynamisk signifikante obstruktive læsioner i venstre ventrikeludstrømningskanal;

13. Større hjerte-, cerebrale og/eller carotisarteriesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, akut koronarsyndrom, myokardieinfarkt, slagtilfælde og/eller forbigående iskæmisk anfald; større kardiovaskulære eller perkutane procedurer, herunder hjerteablation, koronar revaskularisering og carotidangioplastik inden for 6 måneder før screening; ELLER

    - Kardiovaskulære tilstande, der sandsynligvis kræver kirurgisk eller perkutan indgreb inden for 6 måneder fra screening;

14. Anamnese med klinisk signifikant arytmi, herunder men ikke begrænset til nogen af ​​følgende:

    • Symptomatisk bradykardi og/eller symptomatisk ventrikulær arytmi inden for 3 måneder før screening;
    • Anden eller tredje grads hjerteblokering; eller
    • Nyopstået eller ubehandlet atrieflimren; Bemærk: Patienter med stabil (6 måneder) asymptomatisk frekvensstyret atrieflimren ved passende behandling, som kan omfatte antikoagulering, er tilladt.
15. QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 450 ms for mænd eller > 470 ms for kvinder ved screening eller dag 1; QTcF bør være gennemsnittet af det nødvendige tredobbelte sæt EKG'er på hvert tidspunkt;
16. Anamnese med forlænget QT-interval;
17. Anamnese eller familiehistorie med pludselig hjertedød eller lang QT-syndrom;
18. Anamnese med hjertetransplantation, på en hjertetransplantationsliste eller har en venstre ventrikulær hjælpeanordning;
19. Anamnese med klinisk signifikant akut eller kronisk hepatitis (herunder infektiøs, metabolisk, autoimmun, genetisk, iskæmisk eller andre former), hepatocirrhose eller hepatiske tumorer;
20. Anamnese med gastrointestinal kirurgi, der kan påvirke absorption/oral biotilgængelighed af orale antihypertensive behandlinger, herunder KBP-5074;

21. Klinisk signifikant abnorm leverfunktionstest ved screening eller slutningen af ​​indkøringsperioden (besøg 3), defineret som aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase > 3 × den øvre grænse for normal (ULN) eller total bilirubin > 2 × ULN;

    • Bemærk: Patienter med total bilirubin > 2 × ULN og tidligere Gilberts syndrom kan inkluderes.
22. Positiv blodscreening for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) eller hepatitis C virus (HCV) antistof;
23. Anamnese med malignitet inden for de seneste 5 år, med undtagelse af basal eller resekeret kutant pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ, prostatacancer in situ med et normalt prostataspecifikt antigen efter behandling, cervixcarcinom in situ, gastrisk cancer i situ, tyktarmskræft in situ tilstrækkeligt behandlet uden progression i løbet af de sidste 2 år;
24. Anamnese med receptpligtigt stofmisbrug, ulovligt stofbrug eller alkoholmisbrug i henhold til sygehistorie inden for 6 måneder før screening;
25. En positiv lægemiddelscreeningstest (eksklusive et positivt resultat sekundært til en ordineret medicin fra en læge eller tetrahydrocannabinol) ved screening eller slutningen af ​​indkøringsperioden (besøg 3);
26. Kvindelige patienter, der er kendt for at være gravide eller ammende;
27. Tidligere tilmeldt en hvilken som helst KBP-5074 undersøgelse;
28. Modtagelse af ethvert andet forsøgsprodukt inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før screening;
29. Brug af alle næringsstoffer, der vides at modulere cytokrom P450 (CYP)3A-aktivitet (baseret på KBP-5074 metaboliske vej) eller stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4, startende fra 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet på dag 1 indtil afslutningen af ​​undersøgelsesvurderinger, herunder, men ikke begrænset til, følgende: hæmmere, såsom ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, atazanavir, erythromycin, clarithromycin, ranitidin og cimetidin, og inducere, såsom rifampicin, rifacorticoidin, carbacorticoidin, carbacorticoidin phenytoin, phenobarbital og perikon;
30. Har doneret eller mistet et betydeligt volumen (> 500 ml) blod eller plasma inden for 30 dage før screening;
31. En ansat eller et familiemedlem af efterforskeren eller personalet på studiestedet;
32. Usandsynligt at overholde protokolkravene, instruktionerne og/eller undersøgelsesrelaterede restriktioner (f.eks. usamarbejdsvillig holdning, utilgængelig til opfølgning og/eller usandsynligheden for at gennemføre den kliniske undersøgelse); og
33. Anamnese med enhver anden tidligere eller samtidig klinisk tilstand eller akut og/eller ustabil systemisk sygdom, der ikke er nævnt ovenfor, og som efter investigatorens opfattelse kompromitterer patientens inklusion, såsom en anamnese eller tilstedeværelse af klinisk dekompenseret eller ustabil kardiovaskulær, pulmonal, hepatisk, galdeblære eller galdeveje, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, neurologisk eller psykiatrisk sygdom eller samtidig sygelighed af en sådan sværhedsgrad, at patienten sandsynligvis dør inden for 1 år efter screening.