M7824 a eribulin mesylát při léčbě pacientů s metastatickým triple negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný písemný informovaný souhlas.

• Histologicky potvrzený metastatický triple negativní karcinom prsu s měřitelným onemocněním podle kritérií RECIST 1.1

  • Hormonální receptor (HR) definovaný jako pozitivní pro účely této studie, pokud je exprese estrogenového receptoru (ER) a/nebo progesteronového receptoru (PR) vyšší než 10 % imunohistochemicky (IHC) a HER2 negativní nebo neamplifikovaná je stanovená současnou kritérii Americké společnosti klinické onkologie-College of American Pathologists (ASCO-CAP), která jsou následující: HER2 testování pomocí IHC jako 0 nebo 1+. Pokud je HER2 2+, musí být provedena ISH (hybridizace in situ).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Základní multi-gated akviziční sken (MUGA) nebo echokardiogramové skeny s ejekční frakcí levé komory (LVEF) > 50 %.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500 buněk/ul.
• Počet bílých krvinek (WBC) > 2500/ul.
• Počet lymfocytů >= 300/ul.
• Počet krevních destiček >= 100 000/ul.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl.
• Porucha funkce jater Child-Pugh < B7.

• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) s následující výjimkou:

  • Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu nepřímého bilirubinu v séru < 3 x ULN. Úprava dávky eribulinu bude nutná u pacientů s jaterní insuficiencí podle informací o předepisování v USA (příbalový leták)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 3,0 x ULN s následující výjimkou: pacienti s postižením jater: AST a/nebo ALT =< 5 x ULN.
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN s následující výjimkou: pacienti s prokázaným postižením jater nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza =< 5 x ULN.
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min na základě odhadu rychlosti glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaulta.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN. To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin) by měli mít stabilní dávku.
• Ženy ve fertilním věku musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuly otěhotnění během studie a po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce studovaných léků tak, aby bylo riziko otěhotnění minimalizováno. Muži ve studiu také musí používat antikoncepci. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou ženy, které nebyly postmenopauzální déle než 1 rok nebo neprodělaly hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii.
• Negativní těhotenský test v séru nebo moči u žen do 72 hodin od podání první dávky studovaného léku u žen ve fertilním věku.
• Absolvoval ne více než 5 předchozích linií chemoterapie v metastatickém nastavení.

Kritéria vyloučení:

• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• byl dříve léčen protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní body) pro metastatický karcinom prsu – nebo – pokud pacientka podstoupila předchozí imunoonkologické terapie v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě během posledních 12 měsíců.
• Prodělala velkou operaci během 21 dnů před cyklem 1, dnem 1.
• Nekontrolované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením léčby, symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > třída II), nestabilní angina pectoris nebo nestabilní srdeční arytmie vyžadující léčbu.
• Závažné interkurentní infekce nebo nezhoubné onemocnění, které jsou nekontrolované nebo jejichž kontrola může být touto terapií ohrožena.
• Psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které způsobují, že subjekt není schopen vyhovět požadavkům protokolů.
• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy vaskulitida nebo glomerulonefritida.
• Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy (jako je atrofická tyreoiditida) na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být způsobilí.
• Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus 1. typu. Pokud je na stabilním inzulínovém režimu, může být vhodný, po diskusi s hlavním zkoušejícím.

• Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

  • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření, aby se vyloučily oční projevy.
  • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % tělesného povrchu (BSA).
  • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze topické steroidy s nízkou účinností (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %). Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy).

• Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV)-1 mohou být způsobilí, pokud splňují následující podmínky:

  • Počet buněk CD4 >= 350 buněk/mm^3 získaný během 90 dnů před začátkem studie.
  • Plazmatická HIV-1 ribonukleová kyselina (RNA) pod detekovaným limitem získaným testy schválenými Food and Drug Administration (FDA) po dobu > 2 let na kombinované antiretrovirové terapii (cART).
  • Plazmatická hladina HIV-1 RNA nižší než 40 kopií/ml získaná testem Abbott m2000 nebo nižší než 20 kopií/ml testem Roche Taqman verze (v)2.0 během 90 dnů před zahájením studie.
  • Plazmová HIV-1 RNA větší nebo rovna 0,4 kopií/ml testem s jednou kopií během 120 dnů před vstupem.
  • Příjem stabilního režimu cART obsahujícího alespoň 3 látky (bez ritonaviru, pokud je celková denní dávka nižší než 200 mg) beze změny složek antiretrovirové terapie po dobu alespoň 90 dnů před vstupem do studie.
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk nebo solidních orgánů.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Pacienti se známou aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivní test na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti HBc] protilátky). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Známá aktivní tuberkulóza.
• Podávání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo očekáváním, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, oslabenou vakcínu proti chřipce (např. FluMist) během 4 týdnů před cyklem 1, dne 1 nebo kdykoli během studie.
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo IL-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, od cyklu 1 den 1.
• Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [TNF]) během 1 týdne před cyklem 1 den 1 nebo předpokládané požadavek na systémové imunosupresivní léky během studie. Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. dexamethason před chemoterapií na nevolnost na bázi antracyklinů). Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) je povoleno.

• Souběžné onemocnění nebo stav, který by narušoval účast ve studii nebo bezpečnost, jako například některý z následujících:

  • Aktivní, klinicky významná infekce buď stupně > 2 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 National Cancer Institute (NCI) nebo vyžadující použití parenterálních antimikrobiálních látek během 14 dnů před dnem 1 studovaného léku.
  • Klinicky významná krvácivá diatéza nebo koagulopatie, včetně známých poruch funkce krevních destiček.
  • Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku M7824 nebo eribulinu.
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
• Subjekty s aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS) způsobujícími klinické příznaky nebo metastázy, které vyžadují terapeutickou intervenci, včetně leptomeningeálního onemocnění, jsou vyloučeny. Subjekty s anamnézou léčených metastáz do CNS (chirurgickou nebo radiační terapií) nejsou způsobilé, pokud se plně nezotavily z léčby, neprokázaly žádnou progresi po dobu alespoň 2 měsíců a nevyžadují pokračující léčbu steroidy.
• Anamnéza stavů spojených s krvácivou diatézou.