M7824 en Eribulin-mesylaat bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.

• Histologisch bevestigde gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker met meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria

  • Hormoonreceptor (HR) gedefinieerd als positief voor de doeleinden van deze studie, als expressie van oestrogeenreceptor (ER) en / of progesteronreceptor (PR) expressie groter is dan 10% door immunohistochemie (IHC) en HER2 negatief of niet-geamplificeerd is bepaald door de huidige criteria van de American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP), die als volgt zijn: HER2-testen door IHC als 0 of 1+. Als HER2 2+ is, moet ISH (in situ hybridisatie) worden uitgevoerd.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.
• Baseline multi-gated acquisitie scan (MUGA) of echocardiogram scans met linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van > 50%.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500 cellen/uL.
• Aantal witte bloedcellen (WBC) > 2500/uL.
• Aantal lymfocyten >= 300/uL.
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/uL.
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL.
• Leverinsufficiëntie Child-Pugh < B7.

• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) met de volgende uitzondering:

  • Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een indirecte bilirubinespiegel in het serum hebben = < 3 x ULN kunnen worden ingeschreven. Bij patiënten met leverinsufficiëntie zal een dosisaanpassing van Eribulin nodig zijn volgens de Amerikaanse voorschrijfinformatie (productbijsluiter)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 3,0 x ULN met de volgende uitzondering: patiënten met leveraandoening: ASAT en/of ALAT =< 5 x ULN.
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN met de volgende uitzondering: patiënten met gedocumenteerde leverbetrokkenheid of botmetastasen: alkalische fosfatase =< 5 x ULN.
• Creatinineklaring >= 50 ml/min op basis van de schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid van Cockcroft-Gault.
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN. Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische anticoagulantia krijgen (zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine) moeten een stabiele dosis krijgen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt. Mannen die studeren, moeten ook anticonceptie gebruiken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zijn vrouwen die niet langer dan 1 jaar postmenopauzaal zijn of een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan.
• Negatieve serum- of urinezwangerschapstest voor vrouwen binnen 72 uur na ontvangst van de eerste dosis van het studiemedicatie voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
• Heeft niet meer dan 5 eerdere lijnen chemotherapie gekregen in de gemetastaseerde setting.

Uitsluitingscriteria:

• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Eerder is behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of elk ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes) voor gemetastaseerde borstkanker - of - als de patiënt in de afgelopen 12 maanden eerder immuun-oncologische therapieën heeft gehad in de neoadjuvante of adjuvante setting.
• Heeft een grote operatie ondergaan binnen 21 dagen voor cyclus 1, dag 1.
• Ongecontroleerde inflammatoire darmziekte (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
• Myocardinfarct binnen 6 maanden voor aanvang van de therapie, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association> klasse II), onstabiele angina of onstabiele hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is.
• Ernstige bijkomende infecties of niet-kwaadaardige medische aandoeningen die niet onder controle zijn of waarvan de controle door deze therapie in gevaar kan worden gebracht.
• Psychische stoornissen of andere aandoeningen waardoor de proefpersoon niet in staat is om te voldoen aan de vereisten van de protocollen.
• Geschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell's palsy, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte van de schildklier , vasculitis of glomerulonefritis.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immune hypothyreoïdie (zoals atrofische thyroïditis) die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen.
• Patiënten met ongecontroleerde diabetes mellitus type 1. Indien een stabiel insulineregime in aanmerking komt, na overleg met hoofdonderzoeker.

• Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

  • Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten.
  • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken.
  • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, fluocinolon 0,01%, desonide 0,05%, alclometasondipropionaat 0,05%). Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden).

• Patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-1 komen mogelijk in aanmerking als ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

  • Aantal CD4-cellen >= 350 cellen/mm^3 verkregen binnen 90 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek.
  • Plasma hiv-1-ribonucleïnezuur (RNA) onder de gedetecteerde limiet verkregen door door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde assays gedurende meer dan 2 jaar op antiretrovirale combinatietherapie (cART).
  • Plasma HIV-1 RNA-niveau van minder dan 40 kopieën/ml verkregen door de Abbott m2000-assay of minder dan 20 kopieën/ml door Roche Taqman versie (v)2.0-assay binnen 90 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek.
  • Plasma HIV-1 RNA groter dan of gelijk aan 0,4 kopieën/ml door single copy assay binnen 120 dagen voorafgaand aan binnenkomst.
  • Een stabiel cART-regime ontvangen met ten minste 3 middelen (ritonavir niet inbegrepen bij een totale dagelijkse dosis van minder dan 200 mg) zonder verandering in de componenten van antiretrovirale therapie gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Patiënten met eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose (waaronder pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van een CT-scan (thorax). Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Patiënten met bekende actieve hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test bij screening) of hepatitis C. Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positief antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen [anti HBc] antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Bekende actieve tuberculose.
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek. Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek.
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of IL-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke korter is, vanaf cyclus 1 dag 1.
• Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [TNF]) binnen 1 week voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, of verwacht vereiste voor systemische immunosuppressiva tijdens de proef. Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. dexamethason voorafgaand aan de op anthracycline gebaseerde chemotherapie voor misselijkheid) kunnen in het onderzoek worden opgenomen. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijvoorbeeld fludrocortison) is toegestaan.

• Gelijktijdige ziekte of aandoening die de deelname aan of de veiligheid van het onderzoek zou verstoren, zoals een van de volgende:

  • Actieve, klinisch significante infectie ofwel graad > 2 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 van het National Cancer Institute (NCI) of waarvoor het gebruik van parenterale antimicrobiële middelen vereist is binnen 14 dagen vóór dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Klinisch significante bloedingsdiathese of coagulopathie, waaronder bekende bloedplaatjesfunctiestoornissen.
  • Niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van M7824 of eribuline.
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• Proefpersonen met actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die klinische symptomen veroorzaken of metastasen die therapeutische interventie vereisen, waaronder leptomeningeale ziekte, zijn uitgesloten. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen (door chirurgie of radiotherapie) komen niet in aanmerking tenzij ze volledig zijn hersteld van de behandeling, geen progressie hebben aangetoond gedurende ten minste 2 maanden en geen voortgezette behandeling met corticosteroïden nodig hebben.
• Geschiedenis van aandoeningen geassocieerd met bloedingsdiathese.