M7824 und Eribulinmesylat bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.

• Histologisch bestätigter metastasierter dreifach negativer Brustkrebs mit messbarer Erkrankung nach RECIST 1.1-Kriterien

  • Der Hormonrezeptor (HR) wird für die Zwecke dieser Studie als positiv definiert, wenn die Expression des Östrogenrezeptors (ER) und/oder des Progesteronrezeptors (PR) laut Immunhistochemie (IHC) größer als 10 % ist und HER2 negativ oder nicht amplifiziert ist bestimmt durch die aktuellen Kriterien der American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP), die wie folgt lauten: HER2-Test durch IHC als 0 oder 1+. Wenn HER2 2+ ist, muss eine ISH (In-situ-Hybridisierung) durchgeführt werden.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
• Baseline Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm-Scans mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) von > 50 %.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500 Zellen/µl.
• Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) > 2500/uL.
• Lymphozytenzahl >= 300/ul.
• Thrombozytenzahl >= 100.000/uL.
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl.
• Leberfunktionsstörung Child-Pugh < B7.

• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit folgender Ausnahme:

  • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen indirekten Bilirubinspiegel im Serum von < 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist gemäß den US-Verschreibungsinformationen (Produktbeilage) eine Dosisanpassung von Eribulin erforderlich.
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) = < 3,0 x ULN mit folgender Ausnahme: Patienten mit Leberbeteiligung: AST und/oder ALT = < 5 x ULN.
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN mit folgender Ausnahme: Patienten mit nachgewiesener Leberbeteiligung oder Knochenmetastasen: Alkalische Phosphatase = < 5 x ULN.
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min auf Grundlage der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault.
• International normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN. Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft während der Studie und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird. Männer in der Studie müssen auch Verhütungsmittel verwenden. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind Frauen, die nicht länger als 1 Jahr postmenopausal waren oder sich einer Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben.
• Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest für Frauen innerhalb von 72 Stunden nach Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation für Frauen im gebärfähigen Alter.
• Hat nicht mehr als 5 vorherige Chemotherapielinien in der metastasierten Umgebung erhalten.

Ausschlusskriterien:

• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper erhalten (einschließlich Ipilimumab oder alle anderen Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen) bei metastasiertem Brustkrebs – oder – wenn die Patientin in den letzten 12 Monaten zuvor neoadjuvante oder adjuvante immunonkologische Therapien erhalten hat.
• Hat sich innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1, einer größeren Operation unterzogen.
• Unkontrollierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Therapiebeginn, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse II), instabile Angina pectoris oder instabile Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
• Schwerwiegende interkurrente Infektionen oder nicht bösartige medizinische Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch diese Therapie gefährdet sein könnte.
• Psychiatrische Störungen oder andere Zustände, die den Probanden unfähig machen, die Anforderungen der Protokolle zu erfüllen.
• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, autoimmune Schilddrüsenerkrankung , Vaskulitis oder Glomerulonephritis.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmun-Hypothyreose (z. B. atrophische Thyreoiditis) unter einer stabilen Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons können geeignet sein.
• Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1. Wenn ein stabiles Insulinregime angewendet wird, kann dies nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt in Frage kommen.

• Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen.
  • Der Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken.
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %). Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide nicht erforderlich).

• Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)-1 können förderfähig sein, wenn sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

  • CD4-Zellzahl >= 350 Zellen/mm^3, erhalten innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn.
  • Plasma-HIV-1-Ribonukleinsäure (RNA) unterhalb der Nachweisgrenze, erhalten durch von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Assays für > 2 Jahre bei antiretroviraler Kombinationstherapie (cART).
  • HIV-1-RNA-Plasmaspiegel von weniger als 40 Kopien/ml, erhalten mit dem Abbott m2000-Assay oder weniger als 20 Kopien/ml mit dem Roche Taqman Version (v)2.0-Assay innerhalb von 90 Tagen vor Beginn der Studie.
  • Plasma-HIV-1-RNA größer oder gleich 0,4 Kopien/ml durch Einzelkopie-Assay innerhalb von 120 Tagen vor der Einreise.
  • Erhalt eines stabilen cART-Schemas mit mindestens 3 Wirkstoffen (ohne Ritonavir bei einer Gesamttagesdosis von weniger als 200 mg) ohne Änderung der Komponenten der antiretroviralen Therapie für mindestens 90 Tage vor Studieneintritt.
• Patienten mit vorheriger allogener Stammzellen- oder solider Organtransplantation.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und ein positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen (Anti-HBc-Antikörpertest) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Bekannte aktive Tuberkulose.
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, ab Zyklus 1 Tag 1.
• Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel) innerhalb von 1 Woche vor Tag 1 des Zyklus 1 oder erwartet Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. Dexamethason vor der Anthrazyklin-basierten Chemotherapie gegen Übelkeit) erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralkortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt.

• Gleichzeitige Erkrankung oder Zustand, der die Teilnahme an der Studie oder die Sicherheit beeinträchtigen würde, wie z. B. einer der folgenden:

  • Aktive, klinisch signifikante Infektion entweder Grad > 2 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 des National Cancer Institute (NCI) oder die Verwendung von parenteralen antimikrobiellen Mitteln innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 des Studienmedikaments.
  • Klinisch signifikante Blutungsdiathese oder Koagulopathie, einschließlich bekannter Thrombozytenfunktionsstörungen.
  • Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von M7824 oder Eribulin.
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Patienten mit aktiven Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die klinische Symptome verursachen, oder Metastasen, die eine therapeutische Intervention erfordern, einschließlich leptomeningealer Erkrankungen, sind ausgeschlossen. Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte (durch Operation oder Strahlentherapie) sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie haben sich vollständig von der Behandlung erholt, zeigen seit mindestens 2 Monaten keine Progression und benötigen keine fortgesetzte Steroidtherapie.
• Geschichte der Bedingungen im Zusammenhang mit Blutungsdiathese.