M7824 ed eribulina mesilato nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato.

• Carcinoma mammario triplo negativo metastatico confermato istologicamente con malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1

  • Recettore ormonale (HR) definito come positivo ai fini di questo studio, se l'espressione del recettore degli estrogeni (ER) e/o del recettore del progesterone (PR) è maggiore del 10% mediante immunoistochimica (IHC) e HER2 negativo o non amplificato è determinato dagli attuali criteri dell'American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP), che sono i seguenti: test HER2 secondo IHC come 0 o 1+. Se HER2 è 2+, è necessario eseguire l'ISH (ibridazione in situ).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
• Scansioni di acquisizione multi-gate (MUGA) o scansioni ecocardiografiche al basale con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50%.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500 cellule/uL.
• Conta dei globuli bianchi (WBC) > 2500/uL.
• Conta dei linfociti >= 300/uL.
• Conta piastrinica >= 100.000/uL.
• Emoglobina >= 9,0 g/dL.
• Compromissione epatica Child-Pugh < B7.

• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) con la seguente eccezione:

  • Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello sierico di bilirubina indiretta = < 3 X ULN. Sarà necessaria una modifica della dose di eribulina nei pazienti con insufficienza epatica secondo le informazioni sulla prescrizione degli Stati Uniti (inserto del prodotto)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 3,0 x ULN con la seguente eccezione: pazienti con interessamento epatico: AST e/o ALT = < 5 x ULN.
• Fosfatasi alcalina = < 2,5 x ULN con la seguente eccezione: pazienti con interessamento epatico documentato o metastasi ossee: fosfatasi alcalina = < 5 x ULN.
• Clearance della creatinina >= 50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault.
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN. Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono assumere una dose stabile.
• Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di farmaci in studio in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza. Anche gli uomini in studio devono usare la contraccezione. Le donne in età fertile (WOCBP) sono donne che non sono state in postmenopausa da più di 1 anno o che sono state sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale.
• Test di gravidanza su siero o urina negativo per le donne entro 72 ore dalla somministrazione della prima dose del farmaco in studio per le donne in età fertile.
• - Ha ricevuto non più di 5 precedenti linee di chemioterapia nel setting metastatico.

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza o che allattano.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint) per carcinoma mammario metastatico o se la paziente ha avuto precedenti terapie immuno-oncologiche in ambito neoadiuvante o adiuvante negli ultimi 12 mesi.
• Ha subito un intervento chirurgico importante entro 21 giorni prima del ciclo 1, giorno 1.
• Malattia infiammatoria intestinale incontrollata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa).
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association > classe II), angina instabile o aritmia cardiaca instabile che richiede farmaci.
• Gravi infezioni intercorrenti o malattie mediche non maligne che sono incontrollate o il cui controllo può essere compromesso da questa terapia.
• Disturbi psichiatrici o altre condizioni che rendano il soggetto incapace di ottemperare alle prescrizioni dei protocolli.
• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide , vasculite o glomerulonefrite.
• Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune (come tiroidite atrofica) che assumono una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
• Pazienti con diabete mellito di tipo 1 non controllato. Se su un regime di insulina stabile può essere ammissibile, dopo la discussione con il ricercatore principale.

• I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

  • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari.
  • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA).
  • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%). Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali).

• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 possono essere idonei se soddisfano le seguenti condizioni:

  • Conta delle cellule CD4 >= 350 cellule/mm^3 ottenute entro 90 giorni prima dell'inizio dello studio.
  • Acido ribonucleico (RNA) dell'HIV-1 plasmatico al di sotto del limite rilevato ottenuto mediante dosaggi approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per > 2 anni in terapia antiretrovirale di combinazione (cART).
  • Livello plasmatico di HIV-1 RNA inferiore a 40 copie/mL ottenuto mediante il test Abbott m2000 o inferiore a 20 copie/mL mediante il test Roche Taqman versione (v)2.0 entro 90 giorni prima dell'inizio dello studio.
  • HIV-1 RNA plasmatico maggiore o uguale a 0,4 copie/mL mediante test a singola copia entro 120 giorni prima dell'ingresso.
  • Ricezione di un regime cART stabile contenente almeno 3 agenti (escluso ritonavir se inferiore a una dose giornaliera totale di 200 mg) senza alcun cambiamento nei componenti della terapia antiretrovirale per almeno 90 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (cioè bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Pazienti con epatite B attiva nota (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C. un anticorpo positivo per l'antigene core dell'epatite B [anti HBc] test degli anticorpi) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Tubercolosi attiva nota.
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist) entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio.
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o IL-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, dal ciclo 1 giorno 1.
• Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [TNF]) entro 1 settimana prima del ciclo 1 giorno 1, o anticipato richiesta di farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio. I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. desametasone prima della chemioterapia a base di antracicline per la nausea) possono essere arruolati nello studio. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone).

• Malattia o condizione concomitante che interferirebbe con la partecipazione o la sicurezza dello studio, come una delle seguenti:

  • Infezione attiva, clinicamente significativa di grado > 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 del National Cancer Institute (NCI) o che richieda l'uso di agenti antimicrobici per via parenterale entro 14 giorni prima del giorno 1 del farmaco in studio.
  • Diatesi emorragica clinicamente significativa o coagulopatia, inclusi disturbi noti della funzione piastrinica.
  • Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di M7824 o eribulina.
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
• Sono esclusi i soggetti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) che causano sintomi clinici o metastasi che richiedono un intervento terapeutico, inclusa la malattia leptomeningea. I soggetti con una storia di metastasi del SNC trattate (tramite intervento chirurgico o radioterapia) non sono ammissibili a meno che non si siano completamente ripresi dal trattamento, non abbiano dimostrato alcuna progressione per almeno 2 mesi e non richiedano il proseguimento della terapia steroidea.
• Storia di condizioni associate a diatesi emorragica.