M7824 e Mesilato de Eribulina no Tratamento de Pacientes com Câncer de Mama Triplo Negativo Metastático

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito assinado.

• Câncer de mama metastático triplo negativo confirmado histologicamente com doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1

  • Receptor hormonal (HR) definido como positivo para fins deste estudo, se a expressão do receptor de estrogênio (ER) e/ou do receptor de progesterona (PR) for maior que 10% por imuno-histoquímica (IHC) e HER2 negativo ou não amplificado for determinado pelos critérios atuais da American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP), que são os seguintes: Teste de HER2 por IHC como 0 ou 1+. Se HER2 for 2+, ISH (hibridização in situ) deve ser realizada.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Varredura de aquisição multi-gated basal (MUGA) ou varreduras de ecocardiograma com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) de > 50%.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500 células/uL.
• Contagens de glóbulos brancos (WBC) > 2500/uL.
• Contagem de linfócitos >= 300/uL.
• Contagem de plaquetas >= 100.000/uL.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL.
• Insuficiência hepática Child-Pugh < B7.

• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) com a seguinte exceção:

  • Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível sérico de bilirrubina indireta = < 3 X LSN podem ser inscritos. A modificação da dose de eribulina será necessária em pacientes com insuficiência hepática de acordo com as informações de prescrição dos EUA (bula do produto)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 3,0 x LSN com a seguinte exceção: pacientes com envolvimento hepático: AST e/ou ALT =< 5 x LSN.
• Fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN com a seguinte exceção: pacientes com envolvimento hepático documentado ou metástases ósseas: fosfatase alcalina =< 5 x LSN.
• Depuração de creatinina >= 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault.
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) =< 1,5 x LSN. Isso se aplica apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina) devem estar em uma dose estável.
• As mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante o estudo e por pelo menos 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo, de forma que o risco de gravidez seja minimizado. Os homens em estudo também devem estar usando métodos contraceptivos. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são mulheres que não estiveram na pós-menopausa por mais de 1 ano ou foram submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral.
• Teste de gravidez de soro ou urina negativo para mulheres dentro de 72 horas após receber a primeira dose da medicação do estudo para mulheres com potencial para engravidar.
• Recebeu não mais do que 5 linhas anteriores de quimioterapia no cenário metastático.

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-antígeno associado a linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint) para câncer de mama metastático - ou - se o paciente teve terapias imuno-oncológicas anteriores no cenário neoadjuvante ou adjuvante nos últimos 12 meses.
• Teve cirurgia de grande porte 21 dias antes do ciclo 1, dia 1.
• Doença inflamatória intestinal descontrolada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa).
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início da terapia, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association > classe II), angina instável ou arritmia cardíaca instável requerendo medicação.
• Infecções intercorrentes graves ou doenças médicas não malignas que não são controladas ou cujo controle pode ser comprometido por esta terapia.
• Distúrbios psiquiátricos ou outras condições que tornem o sujeito incapaz de cumprir os requisitos dos protocolos.
• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide , vasculite ou glomerulonefrite.
• Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune (como tireoidite atrófica) em uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis.
• Pacientes com diabetes melito tipo 1 não controlado. Se em um regime de insulina estável pode ser elegível, após discussão com o investigador principal.

• Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

  • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares.
  • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA).
  • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteroides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%). Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteróides orais).

• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1 podem ser elegíveis se atenderem às seguintes condições:

  • Contagem de células CD4 >= 350 células/mm^3 obtida 90 dias antes do início do estudo.
  • Ácido ribonucleico (RNA) do HIV-1 no plasma abaixo do limite detectado obtido por ensaios aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) por > 2 anos em terapia anti-retroviral combinada (cART).
  • Nível de RNA do HIV-1 no plasma inferior a 40 cópias/mL obtido pelo ensaio Abbott m2000 ou inferior a 20 cópias/mL pelo ensaio Roche Taqman versão (v)2.0 dentro de 90 dias antes do início do estudo.
  • Plasma HIV-1 RNA maior ou igual a 0,4 cópias/mL por ensaio de cópia única dentro de 120 dias antes da entrada.
  • Receber um regime estável de cART contendo pelo menos 3 agentes (não incluindo ritonavir se for uma dose diária total inferior a 200 mg) sem alteração nos componentes da terapia antirretroviral por pelo menos 90 dias antes da entrada no estudo.
• Pacientes com transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos.
• História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax de triagem. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Pacientes com hepatite B ativa conhecida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C. um anticorpo positivo para o teste de anticorpos do núcleo do antígeno da hepatite B [anti HBc]) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
• Tuberculose ativa conhecida.
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist) dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo.
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou IL-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga, o que for menor, do ciclo 1 dia 1.
• Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF]) dentro de 1 semana antes do ciclo 1 dia 1 ou antecipado necessidade de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo. Os pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de dose baixa aguda (por exemplo, dexametasona antes da quimioterapia à base de antraciclina para náusea) podem ser incluídos no estudo. O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido.

• Doença ou condição concomitante que interferiria na participação ou na segurança do estudo, como qualquer uma das seguintes:

  • Infecção ativa clinicamente significativa de grau > 2 pelo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 ou exigindo o uso de agentes antimicrobianos parenterais dentro de 14 dias antes do dia 1 do medicamento do estudo.
  • Diátese hemorrágica clinicamente significativa ou coagulopatia, incluindo distúrbios conhecidos da função plaquetária.
  • Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de M7824 ou eribulina.
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• Indivíduos com metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) causando sintomas clínicos ou metástases que requerem intervenção terapêutica, incluindo doença leptomeníngea, são excluídos. Indivíduos com histórico de metástases do SNC tratadas (por cirurgia ou radioterapia) não são elegíveis, a menos que tenham se recuperado totalmente do tratamento, demonstrado ausência de progressão por pelo menos 2 meses e não necessitem de terapia contínua com esteroides.
• Histórico de condições associadas à diátese hemorrágica.