M7824 y mesilato de eribulina en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado.

• Cáncer de mama triple negativo metastásico confirmado histológicamente con enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1

  • Receptor hormonal (HR) definido como positivo para los fines de este estudio, si la expresión del receptor de estrógeno (ER) y/o del receptor de progesterona (PR) es superior al 10 % mediante inmunohistoquímica (IHC) y HER2 negativo o no amplificado es determinado por los criterios actuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica-Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO-CAP), que son los siguientes: prueba de HER2 por IHC como 0 o 1+. Si HER2 es 2+, se debe realizar ISH (hibridación in situ).
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.
• Escaneo de adquisición multi-gated inicial (MUGA) o ecocardiograma con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) de > 50%.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 células/uL.
• Recuentos de glóbulos blancos (WBC) > 2500/uL.
• Recuento de linfocitos >= 300/uL.
• Recuento de plaquetas >= 100.000/uL.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL.
• Insuficiencia hepática Child-Pugh < B7.

• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) con la siguiente excepción:

  • Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina indirecta en suero = < 3 X LSN. Será necesario modificar la dosis de eribulina en pacientes con insuficiencia hepática de acuerdo con la información de prescripción de EE. UU. (prospecto del producto)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 3,0 x ULN con la siguiente excepción: pacientes con compromiso hepático: AST y/o ALT =< 5 x ULN.
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN con la siguiente excepción: pacientes con compromiso hepático documentado o metástasis óseas: fosfatasa alcalina =< 5 x ULN.
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min sobre la base de la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault.
• Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN. Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deben recibir una dosis estable.
• Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante el estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis de los fármacos del estudio de forma que se minimice el riesgo de embarazo. Los hombres en estudio también deben estar usando métodos anticonceptivos. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) son mujeres que no han sido posmenopáusicas durante más de 1 año o que se han sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral.
• Prueba de embarazo negativa en suero u orina para mujeres dentro de las 72 horas posteriores a la recepción de la primera dosis del medicamento del estudio para mujeres en edad fértil.
• No ha recibido más de 5 líneas previas de quimioterapia en el entorno metastásico.

Criterio de exclusión:

• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Ha recibido terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de células T o las vías de control) para el cáncer de mama metastásico, o si el paciente ha recibido terapias inmunooncológicas previas en el entorno neoadyuvante o adyuvante en los últimos 12 meses.
• Se ha sometido a una cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores al ciclo 1, día 1.
• Enfermedad inflamatoria intestinal no controlada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II de la New York Heart Association), angina inestable o arritmia cardíaca inestable que requiera medicación.
• Infecciones intercurrentes graves o enfermedades médicas no malignas que no están controladas o cuyo control puede verse comprometido por esta terapia.
• Trastornos psiquiátricos u otras condiciones que incapaciten al sujeto para cumplir con los requisitos de los protocolos.
• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune , vasculitis o glomerulonefritis.
• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune (como tiroiditis atrófica) que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles.
• Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 no controlada. Si está en un régimen de insulina estable, puede ser elegible, después de discutirlo con el investigador principal.

• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

  • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares.
  • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA).
  • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alclometasona al 0,05 %). Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieran psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia).

• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1 pueden ser elegibles si cumplen con las siguientes condiciones:

  • Recuento de células CD4 >= 350 células/mm^3 obtenido dentro de los 90 días anteriores al inicio del estudio.
  • Ácido ribonucleico (ARN) del VIH-1 en plasma por debajo del límite detectado obtenido por ensayos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) durante > 2 años en terapia antirretroviral combinada (cART).
  • Nivel plasmático de ARN del VIH-1 de menos de 40 copias/mL obtenido con el ensayo Abbott m2000 o menos de 20 copias/mL con el ensayo Roche Taqman versión (v) 2.0 dentro de los 90 días anteriores al inicio del estudio.
  • ARN del VIH-1 en plasma superior o igual a 0,4 copias/mL mediante un ensayo de copia única dentro de los 120 días anteriores a la entrada.
  • Recibir un régimen de cART estable que contenga al menos 3 agentes (sin incluir ritonavir si la dosis diaria total es inferior a 200 mg) sin cambios en los componentes de la terapia antirretroviral durante al menos 90 días antes del ingreso al estudio.
• Pacientes con trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Pacientes con hepatitis B activa conocida (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C. Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y un anticuerpo positivo para la prueba de anticuerpos del antígeno central de la hepatitis B [anti HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Tuberculosis activa conocida.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir una vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., FluMist) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, el día 1 o en cualquier momento durante el estudio.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o IL-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más corto, desde el día 1 del ciclo 1.
• Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral [TNF]) en la semana anterior al día 1 del ciclo 1, o previsto requerimiento de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo. Los pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., dexametasona antes de la quimioterapia basada en antraciclinas para las náuseas) pueden inscribirse en el estudio. Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona).

• Enfermedad o condición concurrente que podría interferir con la participación en el estudio o la seguridad, como cualquiera de las siguientes:

  • Infección activa clínicamente significativa de grado > 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) v4.03 o que requiere el uso de agentes antimicrobianos parenterales dentro de los 14 días anteriores al día 1 del fármaco del estudio.
  • Diátesis hemorrágica clínicamente significativa o coagulopatía, incluidos los trastornos conocidos de la función plaquetaria.
  • Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de M7824 o eribulina.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Se excluyen los sujetos con metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) que causan síntomas clínicos o metástasis que requieren intervención terapéutica, incluida la enfermedad leptomeníngea. Los sujetos con antecedentes de metástasis del SNC tratadas (mediante cirugía o radioterapia) no son elegibles a menos que se hayan recuperado completamente del tratamiento, no hayan demostrado progresión durante al menos 2 meses y no requieran terapia continua con esteroides.
• Antecedentes de condiciones asociadas con diátesis hemorrágica.