M7824 og eribulinmesylat ved behandling av pasienter med metastatisk trippelnegativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Signert skriftlig informert samtykke.

• Histologisk bekreftet metastatisk trippelnegativ brystkreft med målbar sykdom ved RECIST 1.1-kriterier

  • Hormonreseptor (HR) definert som positiv for formålet med denne studien, hvis ekspresjon av østrogenreseptor (ER) og/eller progesteronreseptor (PR) ekspresjon er større enn 10 % ved immunhistokjemi (IHC) og HER2 negativ eller ikke-amplifisert er bestemt av gjeldende American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) kriterier, som er som følger: HER2-testing av IHC som 0 eller 1+. Hvis HER2 er 2+, må ISH (in situ hybridisering) utføres.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.
• Baseline multi-gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram skanninger med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på > 50 %.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500 celler/uL.
• Antall hvite blodlegemer (WBC) > 2500/uL.
• Lymfocyttantall >= 300/ul.
• Blodplateantall >= 100 000/uL.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL.
• Nedsatt leverfunksjon Child-Pugh < B7.

• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) med følgende unntak:

  • Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har indirekte serumbilirubinnivå =< 3 X ULN kan inkluderes. Eribulin-doseendring vil være nødvendig hos pasienter med leversvikt i henhold til US Prescribing Information (produktvedlegg)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x ULN med følgende unntak: pasienter med leverpåvirkning: ASAT og/eller ALAT =< 5 x ULN.
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN med følgende unntak: pasienter med dokumentert leverpåvirkning eller benmetastaser: alkalisk fosfatase =< 5 x ULN.
• Kreatininclearance >= 50 ml/min på grunnlag av Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighetsestimat.
• International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN. Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon (som lavmolekylært heparin eller warfarin) bør ha en stabil dose.
• Kvinner i fertil alder må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå graviditet under studien og i minst 4 måneder etter siste dose av studiemedikamenter på en slik måte at risikoen for graviditet minimeres. Menn som studerer må også bruke prevensjon. Kvinner i fertil alder (WOCBP) er kvinner som ikke har vært postmenopausale i mer enn 1 år eller gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi.
• Negativ serum- eller uringraviditetstest for kvinner innen 72 timer etter å ha mottatt den første dosen av studiemedisinen for kvinner i fertil alder.
• Har ikke mottatt mer enn 5 tidligere linjer med kjemoterapi i metastatisk setting.

Ekskluderingskriterier:

• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller ethvert annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier) for metastatisk brystkreft - eller - hvis pasienten har hatt tidligere immunonkologiske terapier i neoadjuvant eller adjuvant setting i løpet av de siste 12 månedene.
• Har hatt en større operasjon innen 21 dager før syklus 1, dag 1.
• Ukontrollert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
• Hjerteinfarkt innen 6 måneder før behandlingsstart, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association > klasse II), ustabil angina eller ustabil hjertearytmi som krever medisinering.
• Alvorlige interkurrente infeksjoner eller ikke-maligne medisinske sykdommer som er ukontrollerte eller kontrollen over kan settes i fare av denne behandlingen.
• Psykiatriske lidelser eller andre tilstander som gjør forsøkspersonen ute av stand til å overholde kravene i protokollene.
• Anamnese eller risiko for autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre sc syndrom, multithyroid sykdom vaskulitt eller glomerulonefritt.
• Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose (som atrofisk tyreoiditt) på en stabil dose av tyreoideaerstatningshormon kan være kvalifisert.
• Pasienter med ukontrollert type 1 diabetes mellitus. Hvis på et stabilt insulinregime kan det være kvalifisert, etter diskusjon med hovedforsker.

• Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

  • Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner.
  • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA).
  • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %). Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høy styrke eller orale steroider).

• Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV)-1 kan være kvalifisert hvis de oppfyller følgende betingelser:

  • CD4-celletall >= 350 celler/mm^3 oppnådd innen 90 dager før studiestart.
  • Plasma HIV-1 ribonukleinsyre (RNA) under detektert grense oppnådd av Food and Drug Administration (FDA)-godkjente analyser i > 2 år på kombinasjon antiretroviral terapi (cART).
  • Plasma HIV-1 RNA-nivå på mindre enn 40 kopier/ml oppnådd ved Abbott m2000-analysen eller mindre enn 20 kopier/ml ved Roche Taqman versjon (v)2.0-analyse innen 90 dager før studiestart.
  • Plasma HIV-1 RNA større enn eller lik 0,4 kopier/ml ved enkeltkopianalyse innen 120 dager før inntreden.
  • Mottak av et stabilt cART-regime som inneholder minst 3 midler (ikke inkludert ritonavir hvis mindre enn en total daglig dose på 200 mg) uten endring i komponentene i antiretroviral terapi i minst 90 dager før studiestart.
• Pasienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert lungebetennelse), medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT)-skanning. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt B (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitt C. Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg test og et positivt antistoff mot hepatitt B kjerneantigen [anti HBc] antistofftest) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
• Kjent aktiv tuberkulose.
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien. Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist) innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller på noe tidspunkt under studien.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller IL-2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, fra syklus 1 dag 1.
• Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) innen 1 uke før 1, eller 1 syklus. krav om systemiske immunsuppressive medisiner under forsøket. Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. deksametason før den antracyklinbaserte kjemoterapien mot kvalme) kan bli inkludert i studien. Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt.

• Samtidig sykdom eller tilstand som vil forstyrre studiedeltakelse eller sikkerhet, for eksempel noen av følgende:

  • Aktiv, klinisk signifikant infeksjon enten grad > 2 av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 eller som krever bruk av parenterale antimikrobielle midler innen 14 dager før dag 1 av studiemedikamentet.
  • Klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati, inkludert kjente blodplatefunksjonsforstyrrelser.
  • Ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
• Kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i M7824 eller eribulin.
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
• Personer med aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser som forårsaker kliniske symptomer eller metastaser som krever terapeutisk intervensjon, inkludert leptomeningeal sykdom, er ekskludert. Personer med en historie med behandlede CNS-metastaser (ved kirurgi eller strålebehandling) er ikke kvalifisert med mindre de har kommet seg helt etter behandlingen, ikke har vist progresjon på minst 2 måneder og ikke trenger fortsatt steroidbehandling.
• Historie om tilstander forbundet med blødende diatese.