M7824 ja eribuliinimesylaatti hoidettaessa potilaita, joilla on metastasoitunut kolminkertainen negatiivinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus.

• Histologisesti vahvistettu metastaattinen kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, jossa on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteereillä

  • Hormonireseptori (HR), joka määritellään positiiviseksi tässä tutkimuksessa, jos estrogeenireseptorin (ER) ja/tai progesteronireseptorin (PR) ilmentyminen on yli 10 % immunohistokemian (IHC) mukaan ja HER2-negatiivinen tai ei-amplifioitu määritetään nykyisten American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) -kriteerien mukaan, jotka ovat seuraavat: HER2-testaus IHC:llä 0 tai 1+. Jos HER2 on 2+, ISH (in situ -hybridisaatio) on suoritettava.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.
• Perustason moniporttikuvaus (MUGA) tai kaikukardiogrammi, jossa vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on > 50 %.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500 solua/ul.
• Valkosolujen (WBC) määrä > 2500/ul.
• Lymfosyyttien määrä >= 300/ul.
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/ul.
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl.
• Maksan vajaatoiminta Child-Pugh < B7.

• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) seuraavalla poikkeuksella:

  • Potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin epäsuora bilirubiinitaso on < 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan. Eribuliinin annosta on muutettava potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta Yhdysvaltain lääkemääräystietojen (tuoteseloste) mukaan.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 3,0 x ULN, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia: potilaat, joilla on maksavaurioita: ASAT ja/tai ALAT = < 5 x ULN.
• Alkalinen fosfataasi = < 2,5 x ULN, lukuun ottamatta seuraavaa poikkeusta: potilaat, joilla on dokumentoitu maksan tai luumetastaaseja: alkalinen fosfataasi = < 5 x ULN.
• Kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeusarvion perusteella.
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN. Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; potilaiden, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia (kuten pienimolekyylipainoista hepariinia tai varfariinia), tulee olla vakaalla annoksella.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä riittävää ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi tutkimuksen aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen siten, että raskauden riski on minimoitu. Myös opiskelijoiden on käytettävä ehkäisyä. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) ovat naisia, jotka eivät ole olleet postmenopausaalisessa yli vuoden ajan tai joille on tehty kohdun tai molemminpuolinen munanpoisto.
• Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti naisille 72 tunnin sisällä ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen saamisesta hedelmällisessä iässä oleville naisille.
• Hän on saanut enintään 5 edellistä kemoterapiasarjaa metastaattisissa olosuhteissa.

Poissulkemiskriteerit:

• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4- (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin) metastasoituneen rintasyövän hoitoon tai jos potilas on saanut aikaisempaa immuuni-onkologista hoitoa neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona viimeisten 12 kuukauden aikana.
• Hänelle on tehty suuri leikkaus 21 päivän sisällä ennen kiertoa 1, päivää 1.
• Hallitsematon tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus).
• Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association > luokka II), epästabiili angina pectoris tai epästabiili sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.
• Vakavat väliaikainen infektio tai ei-pahanlaatuinen lääketieteellinen sairaus, jota ei voida hallita tai joiden hallinta voi vaarantua tällä hoidolla.
• Psykiatriset häiriöt tai muut sairaudet, jotka tekevät tutkittavasta kyvyttömän noudattamaan protokollien vaatimuksia.
• Aiempi autoimmuunisairaus tai sen riski, mukaan lukien systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Bellin halvaus, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeliskleroosi, autoimmuunisairaus vaskuliitti tai glomerulonefriitti.
• Potilaat, joilla on ollut autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta (kuten atrofinen kilpirauhastulehdus) ja saavat vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia.
• Potilaat, joilla on hallitsematon tyypin 1 diabetes mellitus. Jos insuliinihoito on vakaa, se voi olla kelvollinen, päätutkijan kanssa käydyn keskustelun jälkeen.

• Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

  • Psoriaasista kärsiville potilaille on tehtävä silmälääkärin perustutkimus silmäoireiden poissulkemiseksi.
  • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA).
  • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia steroideja (esim. hydrokortisoni 2,5 %, hydrokortisonibutyraatti 0,1 %, fluosinoloni 0,01 %, desonidi 0,05 %, alklometasonidipropionaatti 0,05 %). Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisten 12 kuukauden aikana (ei vaadi psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä [PUVA], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä; voimakkaita tai oraalisia steroideja).

• Potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV)-1, voivat olla tukikelpoisia, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

  • CD4-solujen määrä >= 350 solua/mm^3 saatu 90 päivän sisällä ennen tutkimuksen aloittamista.
  • Plasman HIV-1 ribonukleiinihappo (RNA) alle havaitun rajan, saatu Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymillä määrityksillä > 2 vuoden ajan antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (cART) aikana.
  • Plasman HIV-1 RNA -taso alle 40 kopiota/ml saatu Abbott m2000 -määrityksellä tai alle 20 kopiota/ml Roche Taqman version (v)2.0 -määrityksellä 90 päivän sisällä ennen tutkimuksen aloittamista.
  • Plasman HIV-1 RNA:ta suurempi tai yhtä suuri kuin 0,4 kopiota/ml yksikopiomäärityksellä 120 päivän sisällä ennen sisääntuloa.
  • Stabiili CART-hoito, joka sisältää vähintään 3 ainetta (ei sisällä ritonaviiria, jos kokonaisvuorokausiannos on alle 200 mg) ilman muutoksia antiretroviraalisen hoidon komponenteissa vähintään 90 päivää ennen tutkimukseen osallistumista.
• Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien keuhkotulehdus), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, organisoiva keuhkokuume (eli keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivinen hepatiitti B (määritelty positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg]-testi seulonnassa) tai hepatiitti C. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty, jos HBsAg-testi on negatiivinen ja positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenille [anti HBc] -vasta-ainetesti) ovat kelvollisia. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi.
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai oletetaan, että tällaista elävää, heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana. Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana (noin lokakuusta maaliskuuhun). Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. FluMist) 4 viikon aikana ennen sykliä 1, päivää 1 tai milloin tahansa tutkimuksen aikana.
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferonit tai IL-2, mutta ei niihin rajoittuen) 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, syklin 1 päivästä 1.
• Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, prednisoni, deksametasoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [TNF]-aineet) 1 viikon sisällä ennen kiertoa 1 päivä 1 systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden tarve kokeen aikana. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. deksametasoni ennen antrasykliinipohjaista kemoterapiaa pahoinvoinnin hoitoon). Inhaloitavien kortikosteroidien ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö on sallittua.

• Samanaikainen sairaus tai tila, joka häiritsisi tutkimukseen osallistumista tai turvallisuutta, kuten jokin seuraavista:

  • Aktiivinen, kliinisesti merkittävä infektio joko asteella > 2 National Cancer Instituten (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03:n mukaan tai edellyttää parenteraalisten antimikrobisten aineiden käyttöä 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä päivää.
  • Kliinisesti merkittävä verenvuotodiateesi tai koagulopatia, mukaan lukien tunnetut verihiutaleiden toimintahäiriöt.
  • Parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
• Tunnettu yliherkkyys jollekin M7824:n aineosalle tai eribuliinille.
• Aiemmin vaikeita allergisia, anafylaktisia tai muita yliherkkyysreaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
• Potilaat, joilla on aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, jotka aiheuttavat kliinisiä oireita tai etäpesäkkeitä, jotka vaativat terapeuttista interventiota, mukaan lukien leptomeningeaalinen sairaus, eivät sisälly tähän. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä (leikkauksella tai sädehoidolla), eivät ole kelvollisia, elleivät he ole täysin toipuneet hoidosta, elleivät he ole osoittaneet etenemistä vähintään 2 kuukauteen eivätkä he tarvitse jatkuvaa steroidihoitoa.
• Anamneesissa verenvuotodiateesiin liittyvät tilat.