M7824 i mesylan erybuliny w leczeniu pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana pisemna świadoma zgoda.

• Potwierdzony histologicznie potrójnie ujemny rak piersi z przerzutami i mierzalną chorobą według kryteriów RECIST 1.1

  • Receptor hormonalny (HR) określony na potrzeby niniejszego badania jako dodatni, jeśli ekspresja receptora estrogenowego (ER) i/lub progesteronowego (PR) jest większa niż 10% metodą immunohistochemiczną (IHC), a HER2 ujemny lub niewzmocniony jest określone przez aktualne kryteria American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP), które są następujące: test HER2 według IHC jako 0 lub 1+. Jeśli HER2 wynosi 2+, należy przeprowadzić ISH (hybrydyzacja in situ).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Wyjściowy wielobramkowy skan akwizycji (MUGA) lub skany echokardiogramu z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) > 50%.
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500 komórek/ul.
• Liczba białych krwinek (WBC) > 2500/ul.
• Liczba limfocytów >= 300/ul.
• Liczba płytek krwi >= 100 000/ul.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl.
• Zaburzenia czynności wątroby Child-Pugh < B7.

• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) z następującym wyjątkiem:

  • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny pośredniej w surowicy wynosi < 3 x ULN, mogą zostać włączeni do badania. U pacjentów z niewydolnością wątroby konieczna będzie modyfikacja dawki erybuliny zgodnie z informacjami dotyczącymi przepisywania leku w USA (ulotka do produktu)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) =< 3,0 x GGN z następującym wyjątkiem: pacjenci z zajęciem wątroby: AspAT i (lub) AlAT =< 5 x GGN.
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x GGN z następującym wyjątkiem: pacjenci z udokumentowanym zajęciem wątroby lub przerzutami do kości: fosfataza alkaliczna =< 5 x GGN.
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta.
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN. Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznej antykoagulacji; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) powinni otrzymywać stabilną dawkę.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas badania i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę. Mężczyźni na studiach również muszą stosować antykoncepcję. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) to kobiety, które nie były po menopauzie dłużej niż 1 rok lub przeszły histerektomię lub obustronne wycięcie jajników.
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu u kobiet w ciągu 72 godzin od otrzymania pierwszej dawki badanego leku u kobiet w wieku rozrodczym.
• Otrzymał nie więcej niż 5 poprzednich linii chemioterapii z powodu przerzutów.

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• był wcześniej leczony przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałem przeciw cytotoksycznym antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumab lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek swoiście ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych) raka piersi z przerzutami - lub - jeśli w ciągu ostatnich 12 miesięcy pacjentka przeszła wcześniej terapię immunoonkologiczną w ramach leczenia neoadiuwantowego lub adjuwantowego.
• Miał poważną operację w ciągu 21 dni przed cyklem 1, dzień 1.
• Niekontrolowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg New York Heart Association), niestabilna dusznica bolesna lub niestabilna arytmia serca wymagająca leczenia.
• Poważne współistniejące infekcje lub niezłośliwe choroby medyczne, które nie są kontrolowane lub których kontrola może być zagrożona przez tę terapię.
• Zaburzenia psychiczne lub inne stany, które sprawiają, że podmiot jest niezdolny do przestrzegania wymagań protokołów.
• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy , zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.
• Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie (taką jak zanikowe zapalenie tarczycy) przyjmujący stabilną dawkę zastępczego hormonu tarczycy mogą się kwalifikować.
• Pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą typu 1. Jeśli na stabilnym schemacie insuliny może się kwalifikować, po omówieniu z głównym badaczem.

• Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym bielactwa nabytego wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

  • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne.
  • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA).
  • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. 2,5% hydrokortyzonu, 0,1% maślanu hydrokortyzonu, 0,01% fluocinolonu, 0,05% dezonidu, 0,05% dipropionianu alklometazonu). Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów).

• Pacjenci z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)-1 mogą kwalifikować się, jeśli spełniają następujące warunki:

  • Liczba komórek CD4 >= 350 komórek/mm^3 uzyskana w ciągu 90 dni przed rozpoczęciem badania.
  • Kwas rybonukleinowy (RNA) HIV-1 w osoczu poniżej granicy wykrywalności uzyskanej za pomocą testów zatwierdzonych przez Food and Drug Administration (FDA) przez ponad 2 lata w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART).
  • Poziom RNA HIV-1 w osoczu mniejszy niż 40 kopii/ml uzyskany w teście Abbott m2000 lub mniejszy niż 20 kopii/ml w teście Roche Taqman wersja (v)2.0 w ciągu 90 dni przed rozpoczęciem badania.
  • HIV-1 RNA w osoczu większy lub równy 0,4 kopii/ml w teście pojedynczej kopii w ciągu 120 dni przed wjazdem.
  • Otrzymywanie stabilnego schematu cART zawierającego co najmniej 3 środki (bez rytonawiru, jeśli całkowita dawka dobowa jest mniejsza niż 200 mg) bez zmian w składnikach terapii przeciwretrowirusowej przez co najmniej 90 dni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zakażeniem HBV, które ustąpiło (określonym jako ujemny wynik testu na obecność HBsAg i pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [anty HBc]) kwalifikują się. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Znana czynna gruźlica.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dnia 1 lub w jakimkolwiek momencie badania.
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub IL-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, od 1. dnia cyklu.
• Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [TNF]) w ciągu 1 tygodnia przed 1. konieczność stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas badania. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali doraźnie, małe dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. deksametazon przed chemioterapią opartą na antracyklinach z powodu nudności). Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu).

• Współistniejąca choroba lub stan, który mógłby kolidować z udziałem w badaniu lub jego bezpieczeństwem, taki jak którykolwiek z poniższych:

  • Czynna, klinicznie istotna infekcja stopnia > 2. według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) v4.03 lub wymagająca zastosowania pozajelitowego środka przeciwdrobnoustrojowego w ciągu 14 dni przed 1. dniem podawania badanego leku.
  • Klinicznie istotna skaza krwotoczna lub koagulopatia, w tym znane zaburzenia czynności płytek krwi.
  • Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik M7824 lub erybulinę.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) powodującymi objawy kliniczne lub przerzutami wymagającymi interwencji terapeutycznej, w tym chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, są wykluczeni. Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie (za pomocą operacji lub radioterapii) nie kwalifikują się, chyba że całkowicie wyzdrowiali po leczeniu, nie wykazali progresji przez co najmniej 2 miesiące i nie wymagają kontynuacji terapii sterydowej.
• Historia stanów związanych ze skazą krwotoczną.