M7824 и мезилат эрибулина в лечении пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Подписанное письменное информированное согласие.

• Гистологически подтвержденный метастатический тройной негативный рак молочной железы с измеримым заболеванием по критериям RECIST 1.1.

  • Гормональный рецептор (HR) определяется как положительный для целей данного исследования, если экспрессия рецептора эстрогена (ER) и/или экспрессия рецептора прогестерона (PR) превышает 10% по данным иммуногистохимии (IHC) и HER2 отрицательный или неамплифицированный. определяется текущими критериями Американского общества клинической онкологии-Колледжа американских патологов (ASCO-CAP), которые заключаются в следующем: тестирование HER2 с помощью IHC как 0 или 1+. Если HER2 равен 2+, необходимо провести ISH (гибридизацию in situ).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.
• Исходное мультистрочное сканирование (MUGA) или эхокардиограмма с фракцией выброса левого желудочка (LVEF)> 50%.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500 клеток/мкл.
• Количество лейкоцитов (WBC) > 2500/мкл.
• Количество лимфоцитов >= 300/мкл.
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл.
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл.
• Печеночная недостаточность по Чайлд-Пью < B7.

• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за следующим исключением:

  • Могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень непрямого билирубина в сыворотке < 3 X ULN. Коррекция дозы эрибулина потребуется у пациентов с печеночной недостаточностью в соответствии с инструкцией по медицинскому применению в США (вкладыш к продукту).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3,0 x ВГН, за следующим исключением: пациенты с поражением печени: АСТ и/или АЛТ = < 5 x ВГН.
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 х ВГН, за следующим исключением: пациенты с подтвержденным поражением печени или метастазами в костях: щелочная фосфатаза = < 5 х ВГН.
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта.
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН. Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты (такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин), должны получать стабильную дозу.
• Женщины детородного возраста должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности во время исследования и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов таким образом, чтобы минимизировать риск беременности. Мужчины, участвующие в исследовании, также должны использовать противозачаточные средства. Женщины детородного возраста (WOCBP) — это женщины, которые не находились в постменопаузе более 1 года или перенесли гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию.
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче для женщин в течение 72 часов после получения первой дозы исследуемого препарата для женщин детородного возраста.
• Получил не более 5 предыдущих линий химиотерапии по поводу метастазов.

Критерий исключения:

• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Получал предшествующую терапию антителами против PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 или против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любые другие антитела или лекарственные средства, специально воздействующие на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек) при метастатическом раке молочной железы, или если пациент ранее проходил иммуноонкологическую терапию в неоадъювантном или адъювантном режиме в течение последних 12 месяцев.
• Перенесла серьезную операцию в течение 21 дня до цикла 1, день 1.
• Неконтролируемое воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
• Инфаркт миокарда в течение 6 мес до начала терапии, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная стенокардия или нестабильная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• Серьезные интеркуррентные инфекции или незлокачественные медицинские заболевания, которые не поддаются контролю или контроль над которыми может быть поставлен под угрозу этой терапией.
• Психические расстройства или другие состояния, делающие субъекта неспособным выполнять требования протоколов.
• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы , васкулит или гломерулонефрит.
• Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе (например, атрофическим тиреоидитом) на стабильной дозе заместительного гормона щитовидной железы могут иметь право на участие.
• Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом 1 типа. Если на стабильной схеме инсулина может быть приемлемым, после обсуждения с главным исследователем.

• Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

  • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование для исключения глазных проявлений.
  • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
  • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%). Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, высокопотенциальными или пероральными стероидами).

• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)-1 могут иметь право на участие, если они соответствуют следующим условиям:

  • Количество клеток CD4 >= 350 клеток/мм^3, полученное в течение 90 дней до начала исследования.
  • Рибонуклеиновая кислота (РНК) ВИЧ-1 в плазме ниже определяемого предела, полученного с помощью анализов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), в течение > 2 лет при комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ).
  • Уровень РНК ВИЧ-1 в плазме менее 40 копий/мл, полученный с помощью анализа Abbott m2000, или менее 20 копий/мл с помощью анализа Roche Taqman версии (v)2.0 в течение 90 дней до начала исследования.
  • Уровень РНК ВИЧ-1 в плазме больше или равен 0,4 копий/мл при анализе одной копии в течение 120 дней до въезда.
  • Получение стабильной схемы АРВТ, включающей как минимум 3 препарата (не включая ритонавир, если общая суточная доза составляет менее 200 мг) без изменения компонентов антиретровирусной терапии в течение как минимум 90 дней до включения в исследование.
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток или паренхиматозных органов.
• История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), лекарственно-индуцированного пневмонита, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии) или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Пациенты с известным активным гепатитом В (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или гепатитом С. Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) или разрешенной инфекцией ВГВ (определяется как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительный тест на антитела к коровому антигену гепатита В [анти-HBc] антитела) имеют право. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Известный активный туберкулез.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до цикла 1, 1-й день или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (приблизительно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist) в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.
• Лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерфероны или ИЛ-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, с 1 дня цикла 1.
• Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 1 недели до 1-го дня цикла или ожидаемого потребность в системных иммунодепрессантах во время исследования. В исследование могут быть включены пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, дексаметазон перед химиотерапией на основе антрациклинов от тошноты). Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона).

• Сопутствующее заболевание или состояние, которое может помешать участию в исследовании или безопасности, например любое из следующего:

  • Активная, клинически значимая инфекция либо степени > 2 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) v4.03 Национального института рака (NCI), либо требующая применения парентеральных противомикробных препаратов в течение 14 дней до 1-го дня приема исследуемого препарата.
  • Клинически значимый геморрагический диатез или коагулопатия, включая известные нарушения функции тромбоцитов.
  • Незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Известная гиперчувствительность к любому из компонентов М7824 или эрибулину.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Субъекты с активными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС), вызывающими клинические симптомы, или метастазами, требующими терапевтического вмешательства, включая лептоменингеальное заболевание, исключаются. Субъекты с метастазами в ЦНС в анамнезе (с помощью операции или лучевой терапии) не подходят, если они полностью не восстановились после лечения, не продемонстрировали прогрессирования в течение как минимум 2 месяцев и не нуждаются в продолжении стероидной терапии.
• История состояний, связанных с геморрагическим диатезом.