M7824 og eribulinmesylat til behandling af patienter med metastatisk tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Underskrevet skriftligt informeret samtykke.

• Histologisk bekræftet metastatisk trippel negativ brystkræft med målbar sygdom ved RECIST 1.1 kriterier

  • Hormonreceptor (HR) defineret som positiv i denne undersøgelses formål, hvis ekspression af østrogenreceptor (ER) og/eller progesteronreceptor (PR) ekspression er større end 10 % ved immunhistokemi (IHC) og HER2 negativ eller ikke-amplificeret er bestemt af de nuværende American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) kriterier, som er som følger: HER2-test ved IHC som 0 eller 1+. Hvis HER2 er 2+, skal ISH (in situ hybridisering) udføres.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
• Baseline multi-gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram scanninger med venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) på > 50 %.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500 celler/uL.
• Antal hvide blodlegemer (WBC) > 2500/uL.
• Lymfocyttal >= 300/uL.
• Blodpladetal >= 100.000/uL.
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL.
• Nedsat leverfunktion Child-Pugh < B7.

• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) med følgende undtagelse:

  • Patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har et indirekte serumbilirubinniveau =< 3 X ULN, kan inkluderes. Ændring af dosis af Eribulin vil være nødvendig hos patienter med leverinsufficiens i henhold til den amerikanske ordinationsinformation (indlægsseddel)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x ULN med følgende undtagelse: patienter med leverpåvirkning: ASAT og/eller ALAT =< 5 x ULN.
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN med følgende undtagelse: patienter med dokumenteret leverpåvirkning eller knoglemetastaser: alkalisk fosfatase =< 5 x ULN.
• Kreatininclearance >= 50 ml/min på basis af Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighedestimering.
• International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN. Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering (såsom lavmolekylært heparin eller warfarin), bør have en stabil dosis.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet under undersøgelsen og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres. Mænd på undersøgelse skal også bruge prævention. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er kvinder, der ikke har været postmenopausale i mere end 1 år eller har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi.
• Negativ serum- eller uringraviditetstest for kvinder inden for 72 timer efter at have modtaget den første dosis af undersøgelsesmedicinen til kvinder i den fødedygtige alder.
• Har ikke modtaget mere end 5 tidligere kemoterapilinjer i metastaserende omgivelser.

Ekskluderingskriterier:

• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways) for metastatisk brystkræft - eller - hvis patienten har haft tidligere immunonkologiske behandlinger i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser inden for de seneste 12 måneder.
• Har haft en større operation inden for 21 dage før cyklus 1, dag 1.
• Ukontrolleret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før behandlingsstart, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association > klasse II), ustabil angina eller ustabil hjertearytmi, der kræver medicin.
• Alvorlige interkurrente infektioner eller ikke-malign medicinsk sygdom, som er ukontrolleret, eller hvis kontrol kan bringes i fare af denne behandling.
• Psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der gør forsøgspersonen ude af stand til at overholde kravene i protokollerne.
• Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre sc syndrom, multithyroid sygdom. vaskulitis eller glomerulonephritis.
• Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme (såsom atrofisk thyroiditis) på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede.
• Patienter med ukontrolleret type 1 diabetes mellitus. Hvis der er et stabilt insulinregime, kan det være berettiget, efter drøftelse med den primære investigator.

• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

  • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer.
  • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA).
  • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alclometasondipropionat 0,05 %). Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider).

• Patienter med humant immundefektvirus (HIV)-1 kan være kvalificerede, hvis de opfylder følgende betingelser:

  • CD4-celletal >= 350 celler/mm^3 opnået inden for 90 dage før studiestart.
  • Plasma HIV-1 ribonukleinsyre (RNA) under detekteret grænse opnået af Food and Drug Administration (FDA)-godkendte assays i > 2 år på antiretroviral kombinationsbehandling (cART).
  • Plasma HIV-1 RNA niveau på mindre end 40 kopier/ml opnået ved Abbott m2000 assay eller mindre end 20 kopier/ml ved Roche Taqman version (v)2.0 assay inden for 90 dage før studiestart.
  • Plasma HIV-1 RNA større end eller lig med 0,4 kopier/ml ved enkeltkopi assay inden for 120 dage før indtræden.
  • Modtagelse af et stabilt cART-regime, der indeholder mindst 3 midler (ikke inklusive ritonavir, hvis det er mindre end en samlet daglig dosis på 200 mg) uden ændring i komponenterne i antiretroviral behandling i mindst 90 dage før studiestart.
• Patienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inklusive lungebetændelse), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thoraxcomputertomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Patienter med kendt aktiv hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C. Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som havende en negativ HBsAg test og et positivt antistof mod hepatitis B kerneantigen [anti HBc] antistoftest) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Kendt aktiv tuberkulose.
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen. Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferoner eller IL-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, fra cyklus 1 dag 1.
• Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) inden for 1 uge før 1, eller 1 cyklus. krav om systemisk immunsuppressiv medicin under forsøget. Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. dexamethason forud for den antracyklinbaserede kemoterapi mod kvalme) kan blive optaget i undersøgelsen. Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) er tilladt.

• Samtidig sygdom eller tilstand, der ville forstyrre undersøgelsesdeltagelsen eller sikkerheden, såsom en af ​​følgende:

  • Aktiv, klinisk signifikant infektion enten grad > 2 af National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 eller kræver brug af parenterale antimikrobielle midler inden for 14 dage før dag 1 af studielægemidlet.
  • Klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati, herunder kendte blodpladefunktionsforstyrrelser.
  • Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i M7824 eller eribulin.
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
• Personer med aktive centralnervesystem (CNS) metastaser, der forårsager kliniske symptomer eller metastaser, der kræver terapeutisk intervention, herunder leptomeningeal sygdom, er udelukket. Forsøgspersoner med en historie med behandlede CNS-metastaser (ved kirurgi eller strålebehandling) er ikke kvalificerede, medmindre de er kommet sig helt efter behandlingen, ikke har vist nogen progression i mindst 2 måneder og ikke kræver fortsat steroidbehandling.
• Historie om tilstande forbundet med blødende diatese.