Tomivosertib (eFT-508) v kombinaci s terapií inhibitorem PD-1/PD-L1

Kritéria pro zařazení:

• Musí poskytnout písemný informovaný souhlas a veškerá oprávnění vyžadovaná místními zákony;
• Muži nebo ženy ve věku 18 let;
• Zahájena monoterapie přípravkem anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 (avelumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab nebo pembrolizumab) v souladu s příbalovou informací a:
• jsou hlavním zkoušejícím posouzeny jako osoby snášející léčbu anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 a
• Vyvinutá PD podle RECIST 1.1 na terapii, popř
• podstoupili 12týdenní léčbu anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 bez známek PR nebo CR;
• stav výkonu ECOG 0 nebo 1;
• Má alespoň 1 měřitelnou lézi podle kritéria RECIST 1.1;
• Přiměřená funkce kostní dřeně během screeningu, jak je definováno níže:
• Absolutní počet neutrofilů 1,0 109/l,
• Počet krevních destiček 75 109/L, a
• Hemoglobin 80 g/l (8,0 g/dl nebo 4,9 mmol/l);
• Přiměřená funkce jater během screeningu, jak je definováno níže:
• Sérová alaninaminotransferáza 3 horní hranice normálu (ULN) nebo 5 ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy,
• Sérová aspartátaminotransferáza 3 ULN nebo 5 ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy, a
• Sérový bilirubin - celkem 1,5 ULN (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem nebo hemolýzou);
• Adekvátní funkce ledvin během screeningu, definovaná jako naměřená nebo odhadovaná clearance kreatininu 60 ml/min vypočítaná podle Cockcroft-Gaultova vzorce s použitím skutečné tělesné hmotnosti;
• Adekvátní koagulační profil během screeningu, jak je definováno níže:
• Protrombinový čas v rámci ULN a
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas v rámci ULN;
• Negativní antivirová sérologie během screeningu, jak je definováno níže:
• Negativní protilátka proti viru lidské imunodeficience,
• Negativní povrchový antigen hepatitidy B a negativní jádrová protilátka hepatitidy B nebo nedetekovatelná DNA viru hepatitidy B (HBV) testem kvantitativní polymerázové řetězové reakce (qPCR). Poznámka: Subjekty s hepatocelulárním karcinomem (HCC) s -- -- HBV mohou být zařazeny pouze v případě, že jejich hepatitida je zkoušejícím posouzena jako klinicky stabilní a
• Negativní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) nebo negativní HCV ribonukleová kyselina pomocí q PCR. Poznámka: Subjekty HCC s HCV jsou povoleny za předpokladu, že nejsou aktivně léčeny;
• Ženy ve fertilním věku musí splňovat všechna následující kritéria:
• Netěhotná (negativní těhotenský test v séru během screeningu),
• Nekojím a
• Ochota používat protokolem doporučenou metodu antikoncepce nebo se zdržet heterosexuálního styku od zahájení léčby Tomivosertibem (eFT-508) do alespoň 30 dnů po poslední dávce Tomivosertibu (eFT-508) nebo anti-PD-1/anti - PD-L1 terapie. Poznámka: Žena je považována za osobu ve fertilním věku, pokud neprodělala hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii; má lékařsky doložené ovariální selhání (s hladinami estradiolu a folikuly stimulujícího hormonu v séru v rámci ústavního laboratorního postmenopauzálního rozmezí a negativním sérovým nebo močovým beta lidským choriovým gonadotropinem); nebo je v menopauze (věk 55 let s amenoreou po dobu 6 měsíců);
• Muži, kteří mohou být otcem dítěte, musí splňovat všechna následující kritéria:
• Ochota používat protokolem doporučenou metodu antikoncepce nebo se zdržet heterosexuálního styku se ženami ve fertilním věku od zahájení léčby Tomivosertibem (eFT-508) do alespoň 30 dnů po poslední dávce Tomivosertibu (eFT-508) nebo anti- PD-1/anti-PD-L1 terapie, a
• Ochota zdržet se dárcovství spermatu od zahájení léčby tomivosertibem (eFT-508) do alespoň 90 dnů po poslední dávce tomivosertibu (eFT-508) nebo anti-PD-1/anti-PD-L1 terapie. Poznámka: A - mužský subjekt je považován za schopného zplodit dítě, pokud neprodělal oboustrannou vazektomii s dokumentovanou aspermií nebo oboustrannou orchiektomii;
• Ochota dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, laboratorní testy specifikované protokolem, další studijní postupy a omezení studie. Poznámka: Je třeba vzít v úvahu psychologické, sociální, rodinné nebo geografické faktory, které by mohly bránit adekvátní účasti na studiu;
• Podle úsudku zkoušejícího nabízí účast v protokolu přijatelný poměr přínosu k riziku při zvážení aktuálního stavu onemocnění, zdravotního stavu a potenciálních přínosů a rizik alternativní léčby rakoviny subjektu; a
• Předpokládaná životnost 3 měsíce.

Kritéria vyloučení:

• V současné době v CR nebo PR s monoterapií anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 (avelumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab nebo pembrolizumab);
• Anamnéza jiné malignity kromě následujících: adekvátně léčený lokální bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže; in situ cervikální karcinom; adekvátně léčený, papilární, neinvazivní karcinom močového měchýře; jiné adekvátně léčené rakoviny stadia 1 nebo 2 v současné době v úplné remisi; nebo jakákoli jiná rakovina, která byla v úplné remisi po dobu 2 let
• Gastrointestinální (GI) onemocnění (např. žaludeční nebo střevní bypass, insuficience pankreatických enzymů, malabsorpční syndrom, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, chronické průjmové onemocnění, střevní obstrukce), které mohou interferovat s absorpcí léčiva nebo s interpretací GI AE;
• Známé symptomatické mozkové metastázy vyžadující 10 mg/den prednisolonu (nebo jeho ekvivalentu). Subjekty s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud dokončili léčbu, zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před zahájením léčby Tomivosertibem (eFT-508), splňují požadavek na steroidy pro tyto metastázy a jsou neurologicky stabilní ;
• Významné kardiovaskulární onemocnění, včetně infarktu myokardu, arteriálního tromboembolismu nebo cerebrovaskulárního tromboembolismu, během 6 měsíců před zahájením léčby tomivosertibem (eFT-508); symptomatické dysrytmie nebo nestabilní dysrytmie vyžadující lékařskou terapii; angina vyžadující léčbu; symptomatické onemocnění periferních cév; městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association; Hypertenze 3. stupně (diastolický krevní tlak 100 mmHg nebo systolický krevní tlak 160 mmHg); nebo anamnéza vrozeného syndromu prodlouženého QT intervalu;
• Významné abnormality EKG při screeningu, včetně nestabilní srdeční arytmie vyžadující léčbu, blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokáda druhého stupně typu II, AV blokáda třetího stupně, bradykardie stupně 2 nebo QT interval korigovaný pomocí Fridericiova vzorce >450 ms ( pro muže) nebo >470 ms (pro ženy);
• Pokračující riziko krvácení v důsledku aktivní vředové choroby nebo krvácivé diatézy;
• Důkaz o probíhající systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekci (včetně infekcí horních cest dýchacích) na začátku léčby tomivosertibem (eFT-508). Poznámka: Subjekty s lokalizovanými plísňovými infekcemi kůže nebo nehtů jsou způsobilé. Subjekty mohou dostávat profylaktická antibiotika, pokud antibiotikum není zakázáno protokolem kvůli potenciálu lékových interakcí;
• dostal živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby tomivosertibem (eFT-508);
• Těhotné nebo kojící;
• velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před zahájením léčby tomivosertibem (eFT-508);
• předchozí transplantace pevných orgánů nebo progenitorových buněk kostní dřeně;
• předchozí terapie jakýmkoli známým inhibitorem MNK1 nebo MNK2;
• Předchozí vysokodávková chemoterapie vyžadující záchranu kmenových buněk;
• Anamnéza nebo aktivní autoimunitní poruchy nebo jiné stavy, které by mohly poškodit nebo ohrozit imunitní systém;
• Jakákoli předchozí expozice cytotoxickým inhibitorům proteinu 4 asociovaného s T-lymfocyty;
• Pokračující imunosupresivní léčba, včetně systémových nebo enterických kortikosteroidů. Poznámka: Při screeningu a během účasti ve studii mohou subjekty používat systémové kortikosteroidy (dávky 10 mg prednisonu nebo ekvivalent) nebo topické nebo inhalační kortikosteroidy;
• Použití silného inhibitoru nebo induktoru cytochromu P450 (CYP)3A4 během 7 dnů před zahájením léčby Tomivosertibem (eFT-508) nebo očekávaný požadavek na použití silného inhibitoru nebo induktoru CYP3A4 během účasti ve studii; Potřeba inhibitorů protonové pumpy a blokátorů histaminu H2 při vstupu do studie;
• Dříve obdržený hodnocený přípravek v klinickém hodnocení během 30 dnů nebo během 5 poločasů eliminace (podle toho, co je delší) před zahájením léčby Tomivosertibem (eFT-508), nebo plánuje účast v jiné klinické studii při účasti v této studii ;
• Má jakékoli onemocnění, zdravotní stav, dysfunkci orgánového systému nebo sociální situaci, včetně duševní choroby nebo zneužívání návykových látek, které podle zkoušejícího pravděpodobně naruší schopnost subjektu podepsat dokument(y) s informovaným souhlasem, nepříznivě ovlivní schopnost subjektu spolupracovat a účastnit se studie nebo kompromitovat interpretaci výsledků studie;
• Invaze portální žíly do hlavního portálu (Vp4), dolní duté žíly nebo srdeční - postižení HCC na základě zobrazení; nebo
• Během posledních 6 měsíců měl krvácení z jícnu nebo žaludečních varixů.