Tomivosertib (eFT-508) in combinatie met PD-1/PD-L1-remmertherapie

Inclusiecriteria:

• Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven en alle autorisaties vereist door de lokale wetgeving;
• Mannen of vrouwen van 18 jaar;
• Geïnitieerde monotherapie met een anti-PD-1- of anti-PD-L1-middel (avelumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab of pembrolizumab) in overeenstemming met de bijsluiter, en:
• volgens de hoofdonderzoeker de anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie verdragen, en
• Ontwikkelde PD volgens RECIST 1.1 tijdens therapie, of
• 12 weken anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie hebben ondergaan zonder bewijs van PR of CR;
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1;
• Heeft ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST 1.1-criteria;
• Adequate beenmergfunctie tijdens screening zoals hieronder gedefinieerd:
• Absoluut aantal neutrofielen 1,0 109/L,
• Aantal bloedplaatjes 75 109/L, en
• Hemoglobine 80 g/l (8,0 g/dl of 4,9 mmol/l);
• Adequate leverfunctie tijdens screening zoals hieronder gedefinieerd:
• Serum alanine aminotransferase 3 bovengrens van normaal (ULN) of 5 ULN als levermetastasen aanwezig zijn,
• Serumaspartaataminotransferase 3 ULN of 5 ULN als levermetastasen aanwezig zijn, en
• Serumbilirubine - totaal 1,5 ULN (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert of hemolyse);
• Adequate nierfunctie tijdens de screening, gedefinieerd als gemeten of geschatte creatinineklaring 60 ml/min berekend met de Cockcroft-Gault-formule op basis van het werkelijke lichaamsgewicht;
• Adequaat stollingsprofiel tijdens screening zoals hieronder gedefinieerd:
• Protrombinetijd binnen de ULN, en
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd binnen de ULN;
• Negatieve antivirale serologie tijdens screening zoals hieronder gedefinieerd:
• Negatief humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam,
• Negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-kernantilichaam of niet-detecteerbaar hepatitis B-virus (HBV) DNA door kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR) testen. Opmerking: proefpersonen met hepatocellulair carcinoom (HCC) met - -- HBV mogen alleen worden ingeschreven als hun hepatitis door de onderzoeker klinisch stabiel wordt beoordeeld, en
• Negatief hepatitis C-virus (HCV) antilichaam of negatief HCV-ribonucleïnezuur door q PCR. Opmerking: HCC-proefpersonen met HCV zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze niet actief worden behandeld;
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten aan alle volgende criteria voldoen:
• Niet zwanger (negatieve serumzwangerschapstest tijdens screening),
• Geen borstvoeding geven, en
• Bereid om een ​​in het protocol aanbevolen anticonceptiemethode te gebruiken of om zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap vanaf het begin van Tomivosertib (eFT-508) tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis Tomivosertib (eFT-508) of anti-PD-1/anti -PD-L1 therapie. Opmerking: Een vrouwelijke proefpersoon wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; heeft medisch gedocumenteerd ovarieel falen (met serumoestradiol- en follikelstimulerend hormoonspiegels binnen het postmenopauzale bereik van het institutioneel laboratorium en een negatief serum of urine bèta-humaan choriongonadotrofine); of in de menopauze is (leeftijd 55 jaar met amenorroe gedurende 6 maanden);
• Mannelijke proefpersonen die een kind kunnen verwekken, moeten aan alle volgende criteria voldoen:
• Bereid zijn om een ​​in het protocol aanbevolen anticonceptiemethode te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele omgang met vrouwen die zwanger kunnen worden vanaf het begin van Tomivosertib (eFT-508) tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis Tomivosertib (eFT-508) of anti- PD-1/anti-PD-L1 therapie, en
• Bereid zijn af te zien van spermadonatie vanaf het begin van Tomivosertib (eFT-508) tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis Tomivosertib (eFT-508) of anti-PD-1/anti-PD-L1-therapie. Opmerking: een mannelijke proefpersoon wordt geacht een kind te kunnen verwekken, tenzij hij een bilaterale vasectomie met gedocumenteerde aspermie of een bilaterale orchidectomie heeft ondergaan;
• Bereid om te voldoen aan de geplande bezoeken, het medicijntoedieningsplan, in het protocol gespecificeerde laboratoriumtests, andere studieprocedures en studiebeperkingen. Opmerking: er moet rekening worden gehouden met psychologische, sociale, familiale of geografische factoren die adequate deelname aan het onderzoek in de weg kunnen staan;
• Naar het oordeel van de onderzoeker biedt deelname aan het protocol een aanvaardbare baten-risicoverhouding wanneer rekening wordt gehouden met de huidige ziektestatus, medische toestand en de potentiële voordelen en risico's van alternatieve behandelingen voor de kanker van de proefpersoon; en
• Geschatte levensverwachting van 3 maanden.

Uitsluitingscriteria:

• Momenteel in CR of PR met anti-PD-1 of anti-PD-L1 monotherapie (avelumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab of pembrolizumab);
• Voorgeschiedenis van een andere maligniteit, met uitzondering van: adequaat behandeld lokaal basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid; in situ cervicaal carcinoom; adequaat behandelde, papillaire, niet-invasieve blaaskanker; andere adequaat behandelde kankers in stadium 1 of 2 die momenteel in volledige remissie zijn; of een andere vorm van kanker die al 2 jaar in volledige remissie is
• Gastro-intestinale (GI) ziekte (bijv. maag- of darmbypassoperatie, pancreasenzyminsufficiëntie, malabsorptiesyndroom, symptomatische inflammatoire darmziekte, chronische diarreeziekte, darmobstructie) die de absorptie van geneesmiddelen of de interpretatie van GI-AE's kan verstoren;
• Bekende symptomatische hersenmetastasen waarvoor 10 mg/dag prednisolon (of equivalent daarvan) nodig is. Proefpersonen met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid, zijn hersteld van de acute effecten van bestralingstherapie of chirurgie voorafgaand aan de start van Tomivosertib (eFT-508), voldoen aan de behoefte aan steroïden voor deze metastasen en neurologisch stabiel zijn ;
• Significante hart- en vaatziekten, waaronder myocardinfarct, arteriële trombo-embolie of cerebrovasculaire trombo-embolie, binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van Tomivosertib (eFT-508); symptomatische ritmestoornissen of onstabiele ritmestoornissen die medische therapie vereisen; angina waarvoor therapie nodig is; symptomatische perifere vaatziekte; New York Heart Association Klasse 3 of 4 congestief hartfalen; Graad 3 hypertensie (diastolische bloeddruk 100 mmHg of systolische bloeddruk 160 mmHg); of voorgeschiedenis van congenitaal verlengd QT-syndroom;
• Significante ECG-afwijkingen bij de screening, waaronder onstabiele hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, linkerbundeltakblok, tweedegraads atrioventriculair (AV) blok type II, derdegraads AV-blok, graad 2 bradycardie of QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia >450 msec ( voor mannen) of >470 msec (voor vrouwen);
• Aanhoudend risico op bloedingen als gevolg van een actieve maagzweer of bloedingsdiathese;
• Bewijs van een aanhoudende systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie (inclusief infecties van de bovenste luchtwegen) bij de start van Tomivosertib (eFT-508). Opmerking: proefpersonen met plaatselijke schimmelinfecties van huid of nagels komen in aanmerking. Proefpersonen kunnen profylactische antibiotica krijgen zolang het antibioticum niet verboden is door het protocol vanwege de mogelijkheid van interacties tussen geneesmiddelen;
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van Tomivosertib (eFT-508) een levend vaccin gekregen;
• Zwanger of borstvoeding;
• Grote operatie binnen 4 weken voor de start van Tomivosertib (eFT-508);
• Eerdere transplantatie van vaste orgaan- of beenmergvoorlopercellen;
• Eerdere therapie met een bekende remmer van MNK1 of MNK2;
• Voorafgaande hooggedoseerde chemotherapie waarvoor stamcelredding nodig was;
• Geschiedenis van of actieve auto-immuunziekten of andere aandoeningen die het immuunsysteem kunnen aantasten of compromitteren;
• Elke eerdere blootstelling aan cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne 4-remmers;
• Doorlopende immunosuppressieve therapie, waaronder systemische of enterische corticosteroïden. Opmerking: Bij de screening en tijdens deelname aan het onderzoek kunnen proefpersonen systemische corticosteroïden gebruiken (doses 10 mg prednison of equivalent) of lokale of inhalatiecorticosteroïden;
• Gebruik van een sterke remmer of inductor van cytochroom P450 (CYP)3A4 binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van Tomivosertib (eFT-508) of verwachte behoefte aan gebruik van een sterke CYP3A4-remmer of -inductor tijdens deelname aan het onderzoek; Behoefte aan protonpompremmers en histamine H2-blokkers bij aanvang van de studie;
• Eerder onderzoeksgeneesmiddel ontvangen in een klinische studie binnen 30 dagen of binnen 5 eliminatiehalfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de start van Tomivosertib (eFT-508), of is van plan deel te nemen aan een andere klinische studie tijdens deelname aan deze studie ;
• Heeft een ziekte, medische aandoening, disfunctie van het orgaansysteem of sociale situatie, inclusief geestesziekte of middelenmisbruik, waarvan de onderzoeker vermoedt dat deze het vermogen van een proefpersoon om Geïnformeerde toestemmingsdocumenten te ondertekenen, nadelig kan beïnvloeden om mee te werken en deel te nemen aan het onderzoek, of de interpretatie van onderzoeksresultaten in gevaar te brengen;
• Poortaderinvasie bij het hoofdportaal (Vp4), inferieure vena cava of hart - betrokkenheid van HCC op basis van beeldvorming; of
• Heeft in de afgelopen 6 maanden slokdarm- of maagvaricesbloedingen gehad.