Tomivosertib (eFT-508) en combinación con terapia inhibidora de PD-1/PD-L1

Criterios de inclusión:

• Debe proporcionar el consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida por la ley local;
• Hombres o mujeres mayores de 18 años;
• Monoterapia iniciada con un agente anti-PD-1 o anti-PD-L1 (avelumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab o pembrolizumab) de acuerdo con el prospecto, y:
• Son juzgados por el investigador principal como tolerantes a la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1, y
• Desarrollado PD según RECIST 1.1 en terapia, o
• Se han sometido a 12 semanas de terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 sin evidencia de PR o CR;
• estado funcional ECOG de 0 o 1;
• Tiene al menos 1 lesión medible según los criterios RECIST 1.1;
• Función adecuada de la médula ósea durante la selección, como se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos 1,0 109/L,
• Recuento de plaquetas 75 109/L, y
• Hemoglobina 80 g/L (8,0 g/dL o 4,9 mmol/L);
• Función hepática adecuada durante la selección como se define a continuación:
• Alanina aminotransferasa sérica 3 límite superior de lo normal (ULN) o 5 ULN si hay metástasis hepáticas,
• Aspartato aminotransferasa sérica 3 ULN o 5 ULN si hay metástasis hepáticas, y
• Bilirrubina sérica: total 1,5 ULN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert o hemólisis);
• Función renal adecuada durante la Selección, definida como un aclaramiento de creatinina medido o estimado de 60 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault utilizando el peso corporal real;
• Perfil de coagulación adecuado durante la selección como se define a continuación:
• tiempo de protrombina dentro del ULN, y
• tiempo de tromboplastina parcial activada dentro del ULN;
• Serología antiviral negativa durante la selección como se define a continuación:
• Anticuerpo negativo del virus de la inmunodeficiencia humana,
• Antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpo central de hepatitis B negativo o ADN del virus de la hepatitis B (VHB) indetectable mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR). Nota: Los sujetos con carcinoma hepatocelular (CHC) con - -- HBV solo pueden inscribirse si el investigador considera que su hepatitis es clínicamente estable, y
• Anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) negativo o ácido ribonucleico del VHC negativo por q PCR. Nota: Los sujetos de CHC con VHC están permitidos siempre que no estén siendo tratados activamente;
• Las mujeres en edad fértil deben cumplir con todos los siguientes criterios:
• No embarazada (prueba de embarazo en suero negativa durante la selección),
• No amamantar y
• Disposición a utilizar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo o a abstenerse de tener relaciones heterosexuales desde el inicio de Tomivosertib (eFT-508) hasta al menos 30 días después de la última dosis de Tomivosertib (eFT-508) o anti-PD-1/anti -Terapia PD-L1. Nota: Se considera que una mujer está en edad fértil a menos que se haya sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral; tiene insuficiencia ovárica médicamente documentada (con niveles séricos de estradiol y hormona estimulante del folículo dentro del rango posmenopáusico del laboratorio institucional y una gonadotropina coriónica humana beta sérica u urinaria negativa); o es menopáusica (edad 55 años con amenorrea durante 6 meses);
• Los sujetos masculinos que pueden engendrar un hijo deben cumplir con todos los siguientes criterios:
• Disposición a utilizar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo o a abstenerse de tener relaciones heterosexuales con mujeres en edad fértil desde el inicio de Tomivosertib (eFT-508) hasta al menos 30 días después de la última dosis de Tomivosertib (eFT-508) o anti- terapia PD-1/anti-PD-L1, y
• Dispuesto a abstenerse de la donación de esperma desde el inicio de Tomivosertib (eFT-508) hasta al menos 90 días después de la última dosis de Tomivosertib (eFT-508) o terapia anti-PD-1/anti-PD-L1. Nota: A: se considera que un sujeto masculino puede engendrar un hijo a menos que haya tenido una vasectomía bilateral con aspermia documentada o una orquiectomía bilateral;
• Dispuesto a cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, las pruebas de laboratorio especificadas en el protocolo, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio. Nota: Se deben considerar los factores psicológicos, sociales, familiares o geográficos que podrían impedir la participación adecuada en el estudio;
• A juicio del Investigador, la participación en el protocolo ofrece una relación riesgo-beneficio aceptable al considerar el estado actual de la enfermedad, la condición médica y los beneficios y riesgos potenciales de los tratamientos alternativos para el cáncer del sujeto; y
• Esperanza de vida estimada de 3 meses.

Criterio de exclusión:

• Actualmente en RC o PR con monoterapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 (avelumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab o pembrolizumab);
• Antecedentes de otra neoplasia maligna, excepto por lo siguiente: carcinoma local de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente; carcinoma cervical in situ; cáncer de vejiga no invasivo, papilar, tratado adecuadamente; otros cánceres en etapa 1 o 2 tratados adecuadamente y actualmente en remisión completa; o cualquier otro cáncer que haya estado en remisión completa durante 2 años
• Enfermedad gastrointestinal (GI) (p. ej., cirugía de derivación gástrica o intestinal, insuficiencia de enzimas pancreáticas, síndrome de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, enfermedad diarreica crónica, obstrucción intestinal) que puede interferir con la absorción del fármaco o con la interpretación de los AE GI;
• Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren 10 mg/día de prednisolona (o su equivalente). Los sujetos con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento, se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del inicio de Tomivosertib (eFT-508), cumplen con los requisitos de esteroides para estas metástasis y están neurológicamente estables. ;
• Enfermedad cardiovascular significativa, incluido infarto de miocardio, tromboembolismo arterial o tromboembolismo cerebrovascular, dentro de los 6 meses anteriores al inicio de Tomivosertib (eFT-508); arritmias sintomáticas o arritmias inestables que requieren tratamiento médico; angina que requiere terapia; enfermedad vascular periférica sintomática; insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association; hipertensión de grado 3 (presión arterial diastólica 100 mmHg o presión arterial sistólica 160 mmHg); o antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito;
• Alteraciones significativas en el ECG en la selección, que incluyen arritmia cardíaca inestable que requiere medicación, bloqueo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, bloqueo AV de tercer grado, bradicardia de grado 2 o intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia >450 mseg. para hombres) o >470 mseg (para mujeres);
• Riesgo continuo de sangrado debido a enfermedad de úlcera péptica activa o diátesis hemorrágica;
• Evidencia de una infección bacteriana, fúngica o viral sistémica en curso (incluidas las infecciones de las vías respiratorias superiores) al comienzo de Tomivosertib (eFT-508). Nota: Los sujetos con infecciones fúngicas localizadas en la piel o las uñas son elegibles. Los sujetos pueden estar recibiendo antibióticos profilácticos siempre que el protocolo no prohíba el antibiótico debido a la posibilidad de interacciones farmacológicas;
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de Tomivosertib (eFT-508);
• embarazada o amamantando;
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio de Tomivosertib (eFT-508);
• Trasplante previo de células progenitoras de médula ósea o de órganos sólidos;
• Terapia previa con cualquier inhibidor conocido de MNK1 o MNK2;
• Quimioterapia previa de dosis alta que requiere rescate de células madre;
• Historial de trastornos autoinmunes o activos u otras condiciones que puedan afectar o comprometer el sistema inmunológico;
• Cualquier exposición previa a inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos;
• Terapia inmunosupresora en curso, incluidos los corticosteroides sistémicos o entéricos. Nota: en la selección y durante la participación en el estudio, los sujetos pueden estar usando corticosteroides sistémicos (dosis de 10 mg de prednisona o equivalente) o corticosteroides tópicos o inhalados;
• Uso de un inhibidor o inductor potente del citocromo P450 (CYP)3A4 en los 7 días anteriores al comienzo de Tomivosertib (eFT-508) o requisito previsto para el uso de un inhibidor o inductor potente del CYP3A4 durante la participación en el estudio; Necesidad de inhibidores de la bomba de protones y bloqueadores de histamina H2 al ingresar al estudio;
• Recibió previamente un producto en investigación en un ensayo clínico dentro de los 30 días o dentro de las 5 semividas de eliminación (lo que sea más largo) antes del inicio de Tomivosertib (eFT-508), o está planeando participar en otro ensayo clínico mientras participa en este estudio ;
• Tiene alguna enfermedad, condición médica, disfunción del sistema de órganos o situación social, incluida la enfermedad mental o el abuso de sustancias, que el investigador considere que probablemente interfiera con la capacidad de un sujeto para firmar Documentos de consentimiento informado, que afecte negativamente la capacidad del sujeto. cooperar y participar en el estudio, o comprometer la interpretación de los resultados del estudio;
• Invasión de la vena porta en el portal principal (Vp4), vena cava inferior o cardiaca: compromiso de HCC basado en imágenes; o
• Ha tenido sangrado por várices esofágicas o gástricas en los últimos 6 meses.