Tomivosertib (eFT-508) in Kombination mit einer PD-1/PD-L1-Inhibitortherapie

Einschlusskriterien:

• Muss eine schriftliche Einverständniserklärung und alle nach lokalem Recht erforderlichen Genehmigungen vorlegen;
• Männer oder Frauen ab 18 Jahren;
• Beginn einer Monotherapie mit einem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Mittel (Avelumab, Atezolizumab, Durvalumab, Nivolumab oder Pembrolizumab) gemäß Packungsbeilage und:
• vom Hauptprüfarzt beurteilt werden, ob sie die Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie vertragen, und
• Entwickelte PD gemäß RECIST 1.1 auf Therapie, oder
• sich 12 Wochen einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie ohne Anzeichen von PR oder CR unterzogen haben;
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1;
• Hat mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien;
• Angemessene Knochenmarkfunktion während des Screenings wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl 1,0 109/l,
• Thrombozytenzahl 75 109/L, und
• Hämoglobin 80 g/l (8,0 g/dl oder 4,9 mmol/l);
• Angemessene Leberfunktion während des Screenings wie unten definiert:
• Serum-Alanin-Aminotransferase 3 obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder 5 ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind,
• Aspartat-Aminotransferase im Serum 3 ULN oder 5 ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind, und
• Serum-Bilirubin - insgesamt 1,5 ULN (außer aufgrund von Gilbert-Syndrom oder Hämolyse);
• Angemessene Nierenfunktion während des Screenings, definiert als gemessene oder geschätzte Kreatinin-Clearance 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts;
• Angemessenes Gerinnungsprofil während des Screenings wie unten definiert:
• Prothrombinzeit innerhalb der ULN und
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit innerhalb der ULN;
• Negative antivirale Serologie während des Screenings wie unten definiert:
• negativer humaner Immunschwächevirus-Antikörper,
• Negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativer Hepatitis-B-Core-Antikörper oder nicht nachweisbare Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA durch quantitative Polymerase-Kettenreaktion (qPCR)-Tests. Hinweis: Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) mit - -- HBV dürfen nur aufgenommen werden, wenn ihre Hepatitis vom Prüfarzt als klinisch stabil beurteilt wird, und
• Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder negative HCV-Ribonukleinsäure durch q PCR. Hinweis: HCC-Patienten mit HCV sind zugelassen, sofern sie nicht aktiv behandelt werden;
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:
• Nicht schwanger (negativer Schwangerschaftstest im Serum während des Screenings),
• Nicht stillen und
• Bereitschaft, eine vom Protokoll empfohlene Verhütungsmethode anzuwenden oder vom Beginn der Behandlung mit Tomivosertib (eFT-508) bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis von Tomivosertib (eFT-508) oder Anti-PD-1/Anti auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten -PD-L1-Therapie. Hinweis: Ein weibliches Subjekt gilt als gebärfähig, es sei denn, sie hatte eine Hysterektomie, eine bilaterale Tubenligatur oder eine bilaterale Oophorektomie; hat eine medizinisch dokumentierte Ovarialinsuffizienz (mit Serumspiegeln von Östradiol und follikelstimulierendem Hormon innerhalb des institutionellen postmenopausalen Laborbereichs und einem negativen Beta-Human-Choriongonadotropin im Serum oder Urin); oder menopausal ist (Alter 55 Jahre mit Amenorrhoe für 6 Monate);
• Männliche Probanden, die ein Kind zeugen können, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:
• Bereitschaft zur Anwendung einer vom Protokoll empfohlenen Verhütungsmethode oder zum Verzicht auf heterosexuellen Verkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter ab Beginn der Tomivosertib (eFT-508) bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis von Tomivosertib (eFT-508) oder Anti- PD-1/Anti-PD-L1-Therapie und
• Bereitschaft, vom Beginn der Tomivosertib (eFT-508) bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von Tomivosertib (eFT-508) oder Anti-PD-1-/Anti-PD-L1-Therapie auf eine Samenspende zu verzichten. Hinweis: Ein - männliches Subjekt gilt als fähig, ein Kind zu zeugen, es sei denn, er hatte eine bilaterale Vasektomie mit dokumentierter Aspermie oder eine bilaterale Orchiektomie;
• Bereit, die geplanten Besuche, den Medikamentenverabreichungsplan, die protokollspezifischen Labortests, andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten. Hinweis: Psychologische, soziale, familiäre oder geografische Faktoren, die eine angemessene Studienteilnahme ausschließen könnten, sollten berücksichtigt werden;
• Nach Einschätzung des Ermittlers bietet die Teilnahme am Protokoll ein akzeptables Nutzen-Risiko-Verhältnis unter Berücksichtigung des aktuellen Krankheitsstatus, des medizinischen Zustands und der potenziellen Vorteile und Risiken alternativer Behandlungen für den Krebs des Probanden; und
• Geschätzte Lebenserwartung von 3 Monaten.

Ausschlusskriterien:

• Derzeit in CR oder PR mit Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Monotherapie (Avelumab, Atezolizumab, Durvalumab, Nivolumab oder Pembrolizumab);
• Vorgeschichte einer anderen Malignität mit Ausnahme der folgenden: adäquat behandeltes lokales Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut; In-situ-Zervixkarzinom; angemessen behandelter, papillärer, nichtinvasiver Blasenkrebs; andere adäquat behandelte Krebserkrankungen im Stadium 1 oder 2, die derzeit in vollständiger Remission sind; oder jeder andere Krebs, der sich seit 2 Jahren in vollständiger Remission befindet
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI) (z. B. Magen- oder Darmbypassoperation, Pankreasenzyminsuffizienz, Malabsorptionssyndrom, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, chronische Durchfallerkrankung, Darmverschluss), die die Arzneimittelabsorption oder die Interpretation von GI-UE beeinträchtigen können;
• Bekannte symptomatische Hirnmetastasen, die 10 mg/Tag Prednisolon (oder ein Äquivalent) erfordern. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben, sich vor Beginn der Tomivosertib (eFT-508) von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder Operation erholt haben, die Steroidanforderungen für diese Metastasen erfüllen und neurologisch stabil sind ;
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Myokardinfarkt, arterielle Thromboembolie oder zerebrovaskuläre Thromboembolie, innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung mit Tomivosertib (eFT-508); symptomatische Rhythmusstörungen oder instabile Rhythmusstörungen, die eine medizinische Therapie erfordern; therapiebedürftige Angina; symptomatische periphere Gefäßerkrankung; dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association; Hypertonie Grad 3 (diastolischer Blutdruck 100 mmHg oder systolischer Blutdruck 160 mmHg); oder Vorgeschichte eines angeborenen verlängerten QT-Syndroms;
• Signifikante EKG-Anomalien beim Screening, einschließlich instabiler Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, Linksschenkelblock, atrioventrikulärer (AV) Block zweiten Grades Typ II, AV-Block dritten Grades, Bradykardie Grad 2 oder QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel >450 ms ( für Männer) oder >470 ms (für Frauen);
• Anhaltendes Blutungsrisiko aufgrund einer aktiven Magengeschwürerkrankung oder blutender Diathese;
• Nachweis einer andauernden systemischen bakteriellen, Pilz- oder Virusinfektion (einschließlich Infektionen der oberen Atemwege) zu Beginn der Behandlung mit Tomivosertib (eFT-508). Hinweis: Probanden mit lokalisierten Pilzinfektionen der Haut oder Nägel sind geeignet. Die Probanden können prophylaktische Antibiotika erhalten, solange das Antibiotikum aufgrund des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen nicht durch das Protokoll verboten ist;
• Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Start von Tomivosertib (eFT-508) einen Lebendimpfstoff erhalten;
• Schwanger oder stillend;
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Tomivosertib-Behandlung (eFT-508);
• Vorherige Transplantation von soliden Organen oder Knochenmark-Vorläuferzellen;
• Vorherige Therapie mit einem bekannten Inhibitor von MNK1 oder MNK2;
• Vorherige Hochdosis-Chemotherapie, die eine Stammzellenrettung erfordert;
• Vorgeschichte oder aktive Autoimmunerkrankungen oder andere Erkrankungen, die das Immunsystem beeinträchtigen oder beeinträchtigen könnten;
• Jede frühere Exposition gegenüber zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Protein-4-Inhibitoren;
• Laufende immunsuppressive Therapie, einschließlich systemischer oder enterischer Kortikosteroide. Hinweis: Beim Screening und während der Studienteilnahme können die Probanden systemische Kortikosteroide (Dosen von 10 mg Prednison oder Äquivalent) oder topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden;
• Anwendung eines starken Inhibitors oder Induktors von Cytochrom P450 (CYP)3A4 innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Tomivosertib (eFT-508) oder erwartete Notwendigkeit der Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors oder -Induktors während der Studienteilnahme; Bedarf an Protonenpumpenhemmern und Histamin-H2-Blockern bei Studieneintritt;
• Zuvor hat das Prüfpräparat in einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb von 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Beginn der Behandlung mit Tomivosertib (eFT-508) erhalten oder plant, während der Teilnahme an dieser Studie an einer anderen klinischen Studie teilzunehmen ;
• Hat eine Krankheit, ein medizinischer Zustand, eine Funktionsstörung des Organsystems oder eine soziale Situation, einschließlich psychischer Erkrankungen oder Drogenmissbrauch, die nach Ansicht des Ermittlers wahrscheinlich die Fähigkeit eines Probanden beeinträchtigen, Einverständniserklärungen zu unterzeichnen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen zur Zusammenarbeit und Teilnahme an der Studie oder zur Beeinträchtigung der Interpretation der Studienergebnisse;
• Pfortaderinvasion am Hauptportal (Vp4), V. cava inferior oder Herz – Beteiligung von HCC basierend auf Bildgebung; oder
• Hatte innerhalb der letzten 6 Monate Ösophagus- oder Magenvarizenblutung.