Tomivosertibe (eFT-508) em combinação com terapia com inibidores de PD-1/PD-L1

Critério de inclusão:

• Deve fornecer consentimento informado por escrito e quaisquer autorizações exigidas pela lei local;
• Homens ou mulheres maiores de 18 anos;
• Monoterapia iniciada com um agente anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe, durvalumabe, nivolumabe ou pembrolizumabe) de acordo com a bula e:
• São julgados pelo Investigador Principal como tolerantes à terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1, e
• DP desenvolvido por RECIST 1.1 na terapia, ou
• Foram submetidos a 12 semanas de terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 sem evidência de PR ou CR;
• status de desempenho ECOG de 0 ou 1;
• Tem pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1;
• Função adequada da medula óssea durante a Triagem, conforme definido abaixo:
• Contagem absoluta de neutrófilos 1,0 109/L,
• Contagem de plaquetas 75 109/L, e
• Hemoglobina 80 g/L (8,0 g/dL ou 4,9 mmol/L);
• Função hepática adequada durante a triagem, conforme definido abaixo:
• Limite superior da alanina aminotransferase sérica 3 do normal (ULN) ou 5 LSN se houver metástases hepáticas,
• Aspartato aminotransferase sérica 3 LSN ou 5 LSN se metástases hepáticas estiverem presentes, e
• Bilirrubina sérica - total 1,5 LSN (a menos que devido à síndrome de Gilbert ou hemólise);
• Função renal adequada durante a triagem, definida como depuração de creatinina medida ou estimada 60 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault usando o peso corporal real;
• Perfil de coagulação adequado durante a triagem, conforme definido abaixo:
• Tempo de protrombina dentro do LSN, e
• Tempo de tromboplastina parcial ativada dentro do LSN;
• Sorologia antiviral negativa durante a triagem, conforme definido abaixo:
• Anticorpo negativo do vírus da imunodeficiência humana,
• Antígeno de superfície de hepatite B negativo e anticorpo de núcleo de hepatite B negativo ou DNA indetectável do vírus da hepatite B (HBV) por teste quantitativo de reação em cadeia da polimerase (qPCR). Nota: Indivíduos com carcinoma hepatocelular (HCC) com - -- HBV só podem ser inscritos se a hepatite for considerada clinicamente estável pelo investigador, e
• Anticorpo negativo para o vírus da hepatite C (HCV) ou ácido ribonucleico negativo para o HCV por q PCR. Observação: indivíduos HCC com HCV são permitidos, desde que não estejam sendo tratados ativamente;
• Sujeitos do sexo feminino com potencial para engravidar devem atender a todos os seguintes critérios:
• Não grávida (teste de gravidez sérico negativo durante a triagem),
• Não amamentar e
• Disposto a usar um método contraceptivo recomendado pelo protocolo ou abster-se de relações sexuais heterossexuais desde o início de Tomivosertib (eFT-508) até pelo menos 30 dias após a última dose de Tomivosertib (eFT-508) ou anti-PD-1/anti -PD-L1 terapia. Nota: Uma paciente do sexo feminino é considerada em idade fértil, a menos que ela tenha feito uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral; tem insuficiência ovariana clinicamente documentada (com níveis séricos de estradiol e hormônio folículo-estimulante dentro da faixa pós-menopausa do laboratório institucional e beta gonadotrofina coriônica humana negativa no soro ou na urina); ou está na menopausa (55 anos de idade com amenorréia por 6 meses);
• Indivíduos do sexo masculino que podem ser pais de uma criança devem atender a todos os seguintes critérios:
• Disposto a usar um método contraceptivo recomendado pelo protocolo ou abster-se de relações sexuais heterossexuais com mulheres com potencial para engravidar desde o início de Tomivosertib (eFT-508) até pelo menos 30 dias após a última dose de Tomivosertib (eFT-508) ou anti- terapia PD-1/anti-PD-L1, e
• Disposto a abster-se da doação de esperma desde o início de Tomivosertib (eFT-508) até pelo menos 90 dias após a última dose de Tomivosertib (eFT-508) ou terapia anti-PD-1/anti-PD-L1. Nota: A - o indivíduo do sexo masculino é considerado capaz de gerar um filho, a menos que tenha feito uma vasectomia bilateral com aspermia documentada ou uma orquiectomia bilateral;
• Disposto a cumprir as consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, exames laboratoriais especificados no protocolo, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo. Observação: fatores psicológicos, sociais, familiares ou geográficos que possam impedir a participação adequada no estudo devem ser considerados;
• Na opinião do Investigador, a participação no protocolo oferece uma relação benefício-risco aceitável ao considerar o estado atual da doença, condição médica e os potenciais benefícios e riscos de tratamentos alternativos para o câncer do sujeito; e
• Expectativa de vida estimada de 3 meses.

Critério de exclusão:

• Atualmente em CR ou PR com monoterapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe, durvalumabe, nivolumabe ou pembrolizumabe);
• História de outra malignidade, exceto o seguinte: carcinoma basocelular local ou escamoso da pele adequadamente tratado; carcinoma cervical in situ; câncer de bexiga papilar, não invasivo, adequadamente tratado; outros cânceres de Estágio 1 ou 2 adequadamente tratados atualmente em remissão completa; ou qualquer outro câncer que esteja em remissão completa por 2 anos
• Doença gastrointestinal (GI) (por exemplo, cirurgia de bypass gástrico ou intestinal, insuficiência de enzimas pancreáticas, síndrome de má absorção, doença inflamatória intestinal sintomática, doença diarreica crônica, obstrução intestinal) que pode interferir na absorção do medicamento ou na interpretação dos EAs GI;
• Metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem 10 mg/dia de prednisolona (ou equivalente). Indivíduos com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem concluído o tratamento, se recuperado dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes do início do Tomivosertib (eFT-508), cumprirem o requisito de esteroides para essas metástases e estiverem neurologicamente estáveis ;
• Doença cardiovascular significativa, incluindo infarto do miocárdio, tromboembolismo arterial ou tromboembolismo cerebrovascular, dentro de 6 meses antes do início de Tomivosertib (eFT-508); arritmias sintomáticas ou arritmias instáveis ​​que requerem terapia médica; angina que requer terapia; doença vascular periférica sintomática; insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association; hipertensão grau 3 (pressão arterial diastólica 100 mmHg ou pressão arterial sistólica 160 mmHg); ou história de síndrome do QT prolongado congênita;
• Anormalidades significativas no ECG na triagem, incluindo arritmia cardíaca instável que requer medicação, bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de segundo grau tipo II, bloqueio AV de terceiro grau, bradicardia de grau 2 ou intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia >450 ms ( para homens) ou >470 ms (para mulheres);
• Risco contínuo de sangramento devido a úlcera péptica ativa ou diátese hemorrágica;
• Evidência de uma infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica contínua (incluindo infecções do trato respiratório superior) no início de Tomivosertibe (eFT-508). Nota: Indivíduos com infecções fúngicas localizadas na pele ou unhas são elegíveis. Os indivíduos podem estar recebendo antibióticos profiláticos, desde que o antibiótico não seja proibido pelo protocolo devido ao potencial de interações medicamentosas;
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado de Tomivosertib (eFT-508);
• Grávida ou lactante;
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do início de Tomivosertib (eFT-508);
• Transplante prévio de órgãos sólidos ou células progenitoras de medula óssea;
• Terapia prévia com qualquer inibidor conhecido de MNK1 ou MNK2;
• Quimioterapia de alta dose anterior que requer resgate de células-tronco;
• Histórico ou distúrbios autoimunes ativos ou outras condições que possam prejudicar ou comprometer o sistema imunológico;
• Qualquer exposição anterior a inibidores da proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos;
• Terapia imunossupressora em andamento, incluindo corticosteroides sistêmicos ou entéricos. Observação: Na triagem e durante a participação no estudo, os indivíduos podem estar usando corticosteroides sistêmicos (doses de 10 mg de prednisona ou equivalente) ou corticosteroides tópicos ou inalatórios;
• Uso de um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 (CYP)3A4 dentro de 7 dias antes do início do Tomivosertibe (eFT-508) ou necessidade esperada de uso de um forte inibidor ou indutor do CYP3A4 durante a participação no estudo; Necessidade de inibidores da bomba de prótons e bloqueadores de histamina H2 na entrada do estudo;
• Produto experimental recebido anteriormente em um ensaio clínico dentro de 30 dias ou dentro de 5 meias-vidas de eliminação (o que for mais longo) antes do início do Tomivosertib (eFT-508), ou está planejando participar de outro ensaio clínico enquanto estiver participando deste estudo ;
• Tem qualquer doença, condição médica, disfunção do sistema de órgãos ou situação social, incluindo doença mental ou abuso de substâncias, considerada pelo investigador como provável que interfira na capacidade do sujeito de assinar Documento(s) de Consentimento Informado, afetando negativamente a capacidade do sujeito cooperar e participar do estudo ou comprometer a interpretação dos resultados do estudo;
• Invasão da veia porta no portal principal (Vp4), veia cava inferior ou cardíaca - envolvimento do CHC baseado em imagem; ou
• Teve sangramento de varizes esofágicas ou gástricas nos últimos 6 meses.