Tomivosertib (eFT-508) i kombinasjon med PD-1/PD-L1-hemmerterapi

Inklusjonskriterier:

• Må gi skriftlig informert samtykke og eventuelle autorisasjoner som kreves av lokal lov;
• Menn eller kvinner 18 år;
• Påbegynt monoterapi med et anti-PD-1- eller anti-PD-L1-middel (avelumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab eller pembrolizumab) i samsvar med pakningsvedlegget, og:
• er bedømt av hovedetterforskeren for å tolerere anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandlingen, og
• Utviklet PD per RECIST 1.1 på terapi, eller
• Har gjennomgått 12 ukers anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling uten tegn på PR eller CR;
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1;
• Har minst 1 målbar lesjon per RECIST 1.1-kriterier;
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon under screening som definert nedenfor:
• Absolutt nøytrofiltall 1,0 109/L,
• Blodplateantall 75 109/L, og
• Hemoglobin 80 g/L (8,0 g/dL eller 4,9 mmol/L);
• Tilstrekkelig leverfunksjon under screening som definert nedenfor:
• Serum alanin aminotransferase 3 øvre normalgrense (ULN) eller 5 ULN hvis levermetastaser er tilstede,
• Serumaspartataminotransferase 3 ULN eller 5 ULN hvis levermetastaser er tilstede, og
• Serumbilirubin - totalt 1,5 ULN (med mindre det skyldes Gilberts syndrom eller hemolyse);
• Tilstrekkelig nyrefunksjon under screening, definert som målt eller estimert kreatininclearance 60 ml/min beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen ved bruk av faktisk kroppsvekt;
• Tilstrekkelig koagulasjonsprofil under screening som definert nedenfor:
• Protrombintid innenfor ULN, og
• Aktivert partiell tromboplastintid innenfor ULN;
• Negativ antiviral serologi under screening som definert nedenfor:
• Negativt antistoff mot humant immunsviktvirus,
• Negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-kjerneantistoff eller ikke-detekterbart hepatitt B-virus (HBV) DNA ved kvantitativ polymerasekjedereaksjon (qPCR) testing. Merk: Hepatocellulært karsinom (HCC)-individer med - - HBV kan bare registreres hvis hepatitten deres bedømmes som klinisk stabil av etterforskeren, og
• Negativt hepatitt C-virus (HCV) antistoff eller negativ HCV-ribonukleinsyre ved q PCR. Merk: HCC-personer med HCV er tillatt forutsatt at de ikke blir aktivt behandlet;
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må oppfylle alle følgende kriterier:
• Ikke gravid (negativ serumgraviditetstest under screening),
• Ikke ammer, og
• Villig til å bruke en protokollanbefalt prevensjonsmetode eller å avstå fra heteroseksuelt samleie fra starten av Tomivosertib (eFT-508) til minst 30 dager etter siste dose av Tomivosertib (eFT-508) eller anti-PD-1/anti -PD-L1 terapi. Merk: En kvinnelig person anses å være i fertil alder med mindre hun har hatt en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi; har medisinsk dokumentert ovariesvikt (med serumøstradiol og follikkelstimulerende hormonnivåer innenfor det postmenopausale institusjonelle laboratorieområdet og et negativt serum eller urin beta humant koriongonadotropin); eller er menopausal (alder 55 år med amenoré i 6 måneder);
• Mannlige forsøkspersoner som kan bli far til barn, må oppfylle alle følgende kriterier:
• Villig til å bruke en protokollanbefalt prevensjonsmetode eller å avstå fra heteroseksuell omgang med kvinner i fertil alder fra starten av Tomivosertib (eFT-508) til minst 30 dager etter siste dose av Tomivosertib (eFT-508) eller anti- PD-1/anti-PD-L1 terapi, og
• Villig til å avstå fra sæddonasjon fra starten av Tomivosertib (eFT-508) til minst 90 dager etter siste dose av Tomivosertib (eFT-508) eller anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling. Merk: En mannlig subjekt anses i stand til å bli far til et barn med mindre han har hatt en bilateral vasektomi med dokumentert aspermi eller en bilateral orkiektomi;
• Villig til å overholde de planlagte besøkene, legemiddeladministrasjonsplanen, protokollspesifiserte laboratorietester, andre studieprosedyrer og studierestriksjoner. Merk: Psykologiske, sosiale, familiære eller geografiske faktorer som kan utelukke tilstrekkelig studiedeltakelse bør vurderes;
• Etter etterforskerens vurdering gir deltakelse i protokollen et akseptabelt nytte-til-risiko-forhold når man vurderer gjeldende sykdomsstatus, medisinsk tilstand og potensielle fordeler og risikoer ved alternative behandlinger for forsøkspersonens kreft; og
• Estimert forventet levetid på 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• For tiden i CR eller PR med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 monoterapi (avelumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab eller pembrolizumab);
• Anamnese med en annen malignitet bortsett fra følgende: tilstrekkelig behandlet lokalt basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden; in situ cervical carcinoma; tilstrekkelig behandlet, papillær, ikke-invasiv blærekreft; andre tilstrekkelig behandlede kreftformer i stadium 1 eller 2 som for tiden er i fullstendig remisjon; eller annen kreft som har vært i fullstendig remisjon i 2 år
• Gastrointestinal (GI) sykdom (f.eks. gastrisk eller intestinal bypass-kirurgi, bukspyttkjertelens enzymsvikt, malabsorpsjonssyndrom, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom, kronisk diarésykdom, tarmobstruksjon) som kan forstyrre medikamentabsorpsjon eller med tolkning av GI AE;
• Kjente symptomatiske hjernemetastaser som krever 10 mg/dag med prednisolon (eller tilsvarende). Personer med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandlingen, har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før oppstart av Tomivosertib (eFT-508), oppfyller steroidkravet for disse metastasene og er nevrologisk stabile. ;
• Betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert hjerteinfarkt, arteriell tromboemboli eller cerebrovaskulær tromboemboli, innen 6 måneder før start av Tomivosertib (eFT-508); symptomatiske dysrytmier eller ustabile dysrytmier som krever medisinsk behandling; angina som krever terapi; symptomatisk perifer vaskulær sykdom; New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt; Grad 3 hypertensjon (diastolisk blodtrykk 100 mmHg eller systolisk blodtrykk 160 mmHg); eller historie med medfødt forlenget QT-syndrom;
• Signifikante EKG-avvik ved screening, inkludert ustabil hjertearytmi som krever medisinering, venstre grenblokk, andregrads atrioventrikulær (AV) blokk type II, tredjegrads AV-blokkering, grad 2 bradykardi eller QT-intervall korrigert med Fridericias formel >450 msek. for menn) eller >470 msek (for kvinner);
• Pågående risiko for blødning på grunn av aktiv magesårsykdom eller blødende diatese;
• Bevis på en pågående systemisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon (inkludert øvre luftveisinfeksjoner) ved starten av Tomivosertib (eFT-508). Merk: Personer med lokaliserte soppinfeksjoner i hud eller negler er kvalifisert. Forsøkspersoner kan motta profylaktisk antibiotika så lenge antibiotikaen ikke er forbudt i henhold til protokollen på grunn av potensialet for interaksjoner mellom medikamenter;
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager etter planlagt start av Tomivosertib (eFT-508);
• Gravid eller ammende;
• Større operasjon innen 4 uker før start av Tomivosertib (eFT-508);
• Tidligere solid organ- eller benmargsstamcelletransplantasjon;
• Tidligere terapi med en hvilken som helst kjent hemmer av MNK1 eller MNK2;
• Tidligere høydose kjemoterapi som krever stamcelleredning;
• Anamnese med eller aktive autoimmune lidelser eller andre tilstander som kan svekke eller kompromittere immunsystemet;
• Eventuell tidligere eksponering for cytotoksiske T-lymfocytt-assosierte protein 4-hemmere;
• Pågående immunsuppressiv terapi, inkludert systemiske eller enteriske kortikosteroider. Merk: Ved screening og under studiedeltakelse kan forsøkspersonene bruke systemiske kortikosteroider (doser 10 mg prednison eller tilsvarende) eller aktuelle eller inhalerte kortikosteroider;
• Bruk av en sterk hemmer eller induktor av cytokrom P450 (CYP)3A4 innen 7 dager før starten av Tomivosertib (eFT-508) eller forventet behov for bruk av en sterk CYP3A4-hemmer eller induktor under studiedeltakelse; Behov for protonpumpehemmere og histamin H2-blokkere ved studiestart;
• Tidligere mottatt undersøkelsesprodukt i en klinisk studie innen 30 dager eller innen 5 eliminasjonshalveringstider (den som er lengst) før starten av Tomivosertib (eFT-508), eller planlegger å delta i en annen klinisk studie mens du deltar i denne studien ;
• Har noen sykdom, medisinsk tilstand, organsystemdysfunksjon eller sosial situasjon, inkludert psykisk sykdom eller rusmisbruk, som av etterforskeren anses å være sannsynlig å forstyrre en forsøkspersons evne til å signere Informert - Samtykkedokument(er), har negativ innvirkning på forsøkspersonens evner å samarbeide og delta i studien, eller kompromittere tolkningen av studieresultatene;
• Portalveneinvasjon ved hovedportalen (Vp4), inferior vena cava, eller hjerte - involvering av HCC basert på bildediagnostikk; eller
• Har hatt esophageal eller gastrisk variceal blødning i løpet av de siste 6 månedene.