Tomivosertib (eFT-508) in combinazione con terapia con inibitori PD-1/PD-L1

Criterio di inclusione:

• Deve fornire il consenso informato scritto e tutte le autorizzazioni richieste dalla legge locale;
• Uomini o donne di 18 anni di età;
• Iniziata una monoterapia con un agente anti-PD-1 o anti-PD-L1 (avelumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab o pembrolizumab) in conformità con il foglietto illustrativo e:
• Sono giudicati dal Principal Investigator come tolleranti alla terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1, e
• PD sviluppato secondo RECIST 1.1 in terapia, o
• Sono stati sottoposti a 12 settimane di terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 senza evidenza di PR o CR;
• Performance status ECOG pari a 0 o 1;
• Ha almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1;
• Adeguata funzionalità del midollo osseo durante lo screening come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili 1,0 109/L,
• Conta piastrinica 75 109/L, e
• Emoglobina 80 g/L (8,0 g/dL o 4,9 mmol/L);
• Adeguata funzionalità epatica durante lo screening come definito di seguito:
• Alanina aminotransferasi sierica 3 limite superiore della norma (ULN) o 5 ULN se sono presenti metastasi epatiche,
• Aspartato aminotransferasi sierica 3 ULN o 5 ULN se sono presenti metastasi epatiche e
• Bilirubina sierica - totale 1,5 ULN (a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert o emolisi);
• Adeguata funzionalità renale durante lo screening, definita come clearance della creatinina misurata o stimata di 60 ml/min calcolata dalla formula di Cockcroft-Gault utilizzando il peso corporeo effettivo;
• Adeguato profilo di coagulazione durante lo screening come definito di seguito:
• Tempo di protrombina all'interno dell'ULN e
• Tempo di tromboplastina parziale attivato all'interno dell'ULN;
• Sierologia antivirale negativa durante lo Screening come definito di seguito:
• Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana negativo,
• Antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpi core dell'epatite B negativi o DNA del virus dell'epatite B (HBV) non rilevabile mediante test quantitativo della reazione a catena della polimerasi (qPCR). Nota: i soggetti con carcinoma epatocellulare (HCC) con - -- HBV possono essere arruolati solo se la loro epatite è giudicata clinicamente stabile dallo sperimentatore e
• Anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) negativo o acido ribonucleico HCV negativo mediante q PCR. Nota: i soggetti HCC con HCV sono ammessi a condizione che non vengano trattati attivamente;
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
• Non incinta (test di gravidanza su siero negativo durante lo Screening),
• Non allattare e
• Disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo raccomandato dal protocollo o ad astenersi da rapporti eterosessuali dall'inizio di Tomivosertib (eFT-508) fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di Tomivosertib (eFT-508) o anti-PD-1/anti -Terapia PD-L1. Nota: un soggetto di sesso femminile è considerato potenzialmente fertile a meno che non sia stata sottoposta a isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale; ha insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico (con livelli sierici di estradiolo e ormone follicolo-stimolante all'interno dell'intervallo postmenopausale del laboratorio istituzionale e gonadotropina corionica umana beta sierica o urinaria negativa); o è in menopausa (età 55 anni con amenorrea da 6 mesi);
• I soggetti di sesso maschile che possono generare un figlio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
• Disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo raccomandato dal protocollo o ad astenersi da rapporti eterosessuali con donne in età fertile dall'inizio di Tomivosertib (eFT-508) fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di Tomivosertib (eFT-508) o anti- terapia PD-1/anti-PD-L1 e
• Disponibilità ad astenersi dalla donazione di sperma dall'inizio di Tomivosertib (eFT-508) fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di Tomivosertib (eFT-508) o terapia anti-PD-1/anti-PD-L1. Nota: A - il soggetto maschio è considerato in grado di procreare a meno che non abbia subito una vasectomia bilaterale con documentata aspermia o un'orchiectomia bilaterale;
• Disponibilità a rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio specificati dal protocollo, altre procedure dello studio e restrizioni dello studio. Nota: dovrebbero essere considerati fattori psicologici, sociali, familiari o geografici che potrebbero precludere un'adeguata partecipazione allo studio;
• A giudizio dello sperimentatore, la partecipazione al protocollo offre un rapporto rischio-beneficio accettabile se si considera lo stato attuale della malattia, le condizioni mediche e i potenziali benefici e rischi di trattamenti alternativi per il cancro del soggetto; e
• Aspettativa di vita stimata di 3 mesi.

Criteri di esclusione:

• Attualmente in CR o PR con monoterapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 (avelumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab o pembrolizumab);
• Storia di un altro tumore maligno ad eccezione dei seguenti: carcinoma a cellule basali o a cellule squamose locale adeguatamente trattato; carcinoma cervicale in situ; carcinoma della vescica adeguatamente trattato, papillare, non invasivo; altri tumori di stadio 1 o 2 adeguatamente trattati attualmente in completa remissione; o qualsiasi altro cancro che è stato in completa remissione per 2 anni
• Malattie gastrointestinali (p. es., intervento chirurgico di bypass gastrico o intestinale, insufficienza degli enzimi pancreatici, sindrome da malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, malattia diarroica cronica, ostruzione intestinale) che possono interferire con l'assorbimento del farmaco o con l'interpretazione degli eventi avversi gastrointestinali;
• Metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono 10 mg/die di prednisolone (o suo equivalente). I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento, si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'inizio di Tomivosertib (eFT-508), soddisfano il requisito di steroidi per queste metastasi e sono neurologicamente stabili ;
• Malattie cardiovascolari significative, inclusi infarto del miocardio, tromboembolia arteriosa o tromboembolia cerebrovascolare, entro 6 mesi prima dell'inizio di Tomivosertib (eFT-508); aritmie sintomatiche o aritmie instabili che richiedono terapia medica; angina che richiede terapia; malattia vascolare periferica sintomatica; Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association; Ipertensione di grado 3 (pressione arteriosa diastolica 100 mmHg o pressione arteriosa sistolica 160 mmHg); o storia di sindrome del QT prolungato congenita;
• Anomalie ECG significative allo screening, tra cui aritmia cardiaca instabile che richiede farmaci, blocco di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado di tipo II, blocco AV di terzo grado, bradicardia di grado 2 o intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia > 450 msec ( per gli uomini) o >470 msec (per le donne);
• Rischio continuo di sanguinamento dovuto a ulcera peptica attiva o diatesi emorragica;
• Evidenza di un'infezione batterica, fungina o virale sistemica in corso (comprese le infezioni del tratto respiratorio superiore) all'inizio di Tomivosertib (eFT-508). Nota: sono ammissibili i soggetti con infezioni fungine localizzate della pelle o delle unghie. I soggetti possono ricevere antibiotici profilattici purché l'antibiotico non sia proibito dal protocollo a causa del potenziale di interazioni farmacologiche;
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato di Tomivosertib (eFT-508);
• Incinta o allattamento;
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio di Tomivosertib (eFT-508);
• Precedente trapianto di organi solidi o di cellule progenitrici del midollo osseo;
• Terapia precedente con qualsiasi inibitore noto di MNK1 o MNK2;
• Precedente chemioterapia ad alte dosi che richiede il salvataggio di cellule staminali;
• Storia di o malattie autoimmuni attive o altre condizioni che potrebbero compromettere o compromettere il sistema immunitario;
• Qualsiasi precedente esposizione a inibitori della proteina 4 citotossica associata ai linfociti T;
• Terapia immunosoppressiva in corso, inclusi corticosteroidi sistemici o enterici. Nota: allo screening e durante la partecipazione allo studio, i soggetti possono utilizzare corticosteroidi sistemici (dosi di 10 mg di prednisone o equivalenti) o corticosteroidi topici o inalatori;
• Uso di un forte inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP)3A4 entro 7 giorni prima dell'inizio di Tomivosertib (eFT-508) o requisito previsto per l'uso di un forte inibitore o induttore del CYP3A4 durante la partecipazione allo studio; Necessità di inibitori della pompa protonica e bloccanti H2 dell'istamina all'ingresso nello studio;
• Ha ricevuto in precedenza un prodotto sperimentale in uno studio clinico entro 30 giorni o entro 5 emivite di eliminazione (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima dell'inizio di Tomivosertib (eFT-508) o sta pianificando di prendere parte a un altro studio clinico mentre partecipa a questo studio ;
• Ha qualsiasi malattia, condizione medica, disfunzione del sistema di organi o situazione sociale, inclusa la malattia mentale o l'abuso di sostanze, ritenuta dall'Investigatore suscettibile di interferire con la capacità di un soggetto di firmare Documenti di consenso informato, influire negativamente sulla capacità del soggetto cooperare e partecipare allo studio o compromettere l'interpretazione dei risultati dello studio;
• Invasione della vena porta a livello della porta principale (Vp4), vena cava inferiore o coinvolgimento cardiaco dell'HCC in base all'imaging; o
• Ha avuto sanguinamento da varici esofagee o gastriche negli ultimi 6 mesi.