Tomivosertib (eFT-508) i kombination med PD-1/PD-L1-hæmmerterapi

Inklusionskriterier:

• Skal give skriftligt informeret samtykke og eventuelle autorisationer, der kræves af lokal lovgivning;
• Mænd eller kvinder 18 år;
• Påbegyndt monoterapi med et anti-PD-1- eller anti-PD-L1-middel (avelumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab eller pembrolizumab) i overensstemmelse med indlægssedlen og:
• Bedømmes af den primære efterforsker for at tolerere anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandlingen, og
• Udviklet PD pr. RECIST 1.1 på terapi, eller
• Har gennemgået 12 ugers anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling uden tegn på PR eller CR;
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1;
• Har mindst 1 målbar læsion pr. RECIST 1.1-kriterier;
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion under screening som defineret nedenfor:
• Absolut neutrofiltal 1,0 109/L,
• Blodpladetal 75 109/L, og
• Hæmoglobin 80 g/L (8,0 g/dL eller 4,9 mmol/L);
• Tilstrækkelig leverfunktion under screening som defineret nedenfor:
• Serum alanin aminotransferase 3 øvre normalgrænse (ULN) eller 5 ULN, hvis levermetastaser er til stede,
• Serumaspartataminotransferase 3 ULN eller 5 ULN, hvis levermetastaser er til stede, og
• Serumbilirubin - i alt 1,5 ULN (medmindre det skyldes Gilberts syndrom eller hæmolyse);
• Tilstrækkelig nyrefunktion under screening, defineret som målt eller estimeret kreatininclearance 60 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen ved brug af faktisk kropsvægt;
• Tilstrækkelig koagulationsprofil under screening som defineret nedenfor:
• Protrombintid inden for ULN, og
• Aktiveret partiel tromboplastintid inden for ULN;
• Negativ antiviral serologi under screening som defineret nedenfor:
• Negativt humant immundefekt virus antistof,
• Negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-kerneantistof eller ikke-detekterbart hepatitis B-virus (HBV) DNA ved kvantitativ polymerasekædereaktion (qPCR) test. Bemærk: Hepatocellulært karcinom (HCC) forsøgspersoner med - -- HBV kan kun indskrives, hvis deres hepatitis vurderes klinisk stabil af investigator, og
• Negativt hepatitis C-virus (HCV) antistof eller negativ HCV-ribonukleinsyre ved q PCR. Bemærk: HCC-personer med HCV er tilladt, forudsat at de ikke bliver aktivt behandlet;
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal opfylde alle følgende kriterier:
• Ikke gravid (negativ serumgraviditetstest under screening),
• Ikke amning, og
• Villig til at bruge en protokolanbefalet præventionsmetode eller at afholde sig fra heteroseksuelt samleje fra starten af ​​Tomivosertib (eFT-508) indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af Tomivosertib (eFT-508) eller anti-PD-1/anti -PD-L1 terapi. Bemærk: En kvindelig forsøgsperson anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre hun har fået foretaget en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi; har medicinsk dokumenteret ovariesvigt (med serum østradiol og follikelstimulerende hormonniveauer inden for det institutionelle laboratoriepostmenopausale område og et negativt serum eller urin beta humant choriongonadotropin); eller er overgangsalderen (alder 55 år med amenoré i 6 måneder);
• Mandlige forsøgspersoner, der kan få et barn, skal opfylde alle følgende kriterier:
• Villig til at bruge en protokol-anbefalet præventionsmetode eller at afholde sig fra heteroseksuelt samleje med kvinder i den fødedygtige alder fra starten af ​​Tomivosertib (eFT-508) indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af Tomivosertib (eFT-508) eller anti- PD-1/anti-PD-L1 terapi, og
• Villig til at afstå fra sæddonation fra starten af ​​Tomivosertib (eFT-508) indtil mindst 90 dage efter den sidste dosis af Tomivosertib (eFT-508) eller anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling. Bemærk: En mandlig forsøgsperson anses for at være i stand til at blive far til et barn, medmindre han har fået foretaget en bilateral vasektomi med dokumenteret aspermi eller en bilateral orkiektomi;
• Villig til at overholde de planlagte besøg, plan for lægemiddeladministration, protokolspecificerede laboratorietests, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner. Bemærk: Psykologiske, sociale, familiære eller geografiske faktorer, der kan udelukke tilstrækkelig undersøgelsesdeltagelse, bør overvejes;
• Efter investigators vurdering giver deltagelse i protokollen et acceptabelt fordel-til-risiko-forhold, når man overvejer den aktuelle sygdomsstatus, medicinske tilstand og de potentielle fordele og risici ved alternative behandlinger for forsøgspersonens cancer; og
• Estimeret forventet levetid på 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• I øjeblikket i CR eller PR med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 monoterapi (avelumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab eller pembrolizumab);
• Anamnese med en anden malignitet bortset fra følgende: tilstrækkeligt behandlet lokalt basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden; in situ cervikal carcinom; tilstrækkeligt behandlet, papillær, ikke-invasiv blærekræft; andre tilstrækkeligt behandlede kræftformer i stadie 1 eller 2 i øjeblikket i fuldstændig remission; eller enhver anden kræftsygdom, der har været i fuldstændig remission i 2 år
• Gastrointestinal (GI) sygdom (f.eks. gastrisk eller intestinal bypass-operation, bugspytkirtelens enzyminsufficiens, malabsorptionssyndrom, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarrésygdom, tarmobstruktion), som kan interferere med lægemiddelabsorption eller med fortolkning af GI AE'er;
• Kendte symptomatiske hjernemetastaser, der kræver 10 mg/dag af prednisolon (eller tilsvarende). Forsøgspersoner med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling, er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation før starten af ​​Tomivosertib (eFT-508), opfylder steroidkravet for disse metastaser og er neurologisk stabile. ;
• Betydelig kardiovaskulær sygdom, herunder myokardieinfarkt, arteriel tromboemboli eller cerebrovaskulær tromboemboli, inden for 6 måneder før start af Tomivosertib (eFT-508); symptomatiske dysrytmier eller ustabile dysrytmier, der kræver medicinsk terapi; angina, der kræver terapi; symptomatisk perifer vaskulær sygdom; New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt; Grad 3 hypertension (diastolisk blodtryk 100 mmHg eller systolisk blodtryk 160 mmHg); eller historie med medfødt forlænget QT-syndrom;
• Signifikante EKG-abnormiteter ved screening, inklusive ustabil hjertearytmi, der kræver medicin, venstre grenblok, andengrads atrioventrikulær (AV) blok type II, tredjegrads AV-blok, grad 2 bradykardi eller QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel >450 msek. for mænd) eller >470 msek (for kvinder);
• Vedvarende risiko for blødning på grund af aktiv mavesår eller blødende diatese;
• Bevis på en igangværende systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion (inklusive øvre luftvejsinfektioner) ved starten af ​​Tomivosertib (eFT-508). Bemærk: Personer med lokaliserede svampeinfektioner i hud eller negle er kvalificerede. Forsøgspersoner får muligvis profylaktisk antibiotika, så længe antibiotika ikke er forbudt i henhold til protokollen på grund af potentialet for lægemiddel-interaktioner;
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af Tomivosertib (eFT-508);
• Gravid eller ammende;
• Større operation inden for 4 uger før starten af ​​Tomivosertib (eFT-508);
• Forudgående transplantation af faste organer eller knoglemarvsstamceller;
• Tidligere terapi med en hvilken som helst kendt inhibitor af MNK1 eller MNK2;
• Tidligere højdosis kemoterapi, der kræver stamcelleredning;
• Anamnese med eller aktive autoimmune lidelser eller andre tilstande, der kan svække eller kompromittere immunsystemet;
• Enhver tidligere eksponering for cytotoksiske T-lymfocyt-associerede protein 4-hæmmere;
• Igangværende immunsuppressiv behandling, inklusive systemiske eller enteriske kortikosteroider. Bemærk: Ved screening og under undersøgelsesdeltagelse kan forsøgspersoner bruge systemiske kortikosteroider (doser på 10 mg prednison eller tilsvarende) eller topiske eller inhalerede kortikosteroider;
• Brug af en stærk hæmmer eller inducer af cytochrom P450 (CYP)3A4 inden for 7 dage før starten af ​​Tomivosertib (eFT-508) eller forventet behov for brug af en stærk CYP3A4 hæmmer eller inducer under studiedeltagelse; Behov for protonpumpehæmmere og histamin H2-blokkere ved studiestart;
• Har tidligere modtaget et forsøgsprodukt i et klinisk forsøg inden for 30 dage eller inden for 5 eliminationshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før starten af ​​Tomivosertib (eFT-508), eller planlægger at deltage i et andet klinisk forsøg, mens du deltager i denne undersøgelse ;
• Har nogen sygdom, medicinsk tilstand, organsystem dysfunktion eller social situation, herunder psykisk sygdom eller stofmisbrug, som efterforskeren vurderer som værende tilbøjelige til at forstyrre en forsøgspersons evne til at underskrive informeret/samtykkedokument(er), har negativ indflydelse på forsøgspersonens evner at samarbejde og deltage i undersøgelsen eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater;
• Portalveneinvasion ved hovedportalen (Vp4), inferior vena cava eller hjerte - involvering af HCC baseret på billeddannelse; eller
• Har haft esophageal eller gastrisk variceal blødning inden for de sidste 6 måneder.