Tomiwosertib (eFT-508) w skojarzeniu z terapią inhibitorami PD-1/PD-L1

Kryteria przyjęcia:

• Musi przedstawić pisemną świadomą zgodę i wszelkie upoważnienia wymagane przez lokalne prawo;
• Mężczyźni lub kobiety w wieku 18 lat;
• Rozpoczęcie monoterapii lekiem anty-PD-1 lub anty-PD-L1 (awelumab, atezolizumab, durwalumab, niwolumab lub pembrolizumab) zgodnie z ulotką informacyjną oraz:
• zostały ocenione przez głównego badacza jako tolerujące terapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1, oraz
• Rozwinięta PD zgodnie z RECIST 1.1 w sprawie terapii, lub
• Przeszli 12-tygodniową terapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1 bez objawów PR lub CR;
• stan sprawności ECOG 0 lub 1;
• Ma co najmniej 1 mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1;
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego podczas badania przesiewowego zgodnie z poniższą definicją:
• Bezwzględna liczba neutrofili 1,0 109/l,
• Liczba płytek krwi 75 109/l i
• Hemoglobina 80 g/l (8,0 g/dl lub 4,9 mmol/l);
• Odpowiednia czynność wątroby podczas badania przesiewowego zgodnie z poniższą definicją:
• Stężenie aminotransferazy alaninowej w surowicy 3 górna granica normy (GGN) lub 5 GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby,
• Aminotransferaza asparaginianowa w surowicy 3 GGN lub 5 GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby oraz
• Stężenie bilirubiny w surowicy – ​​ogółem 1,5 GGN (chyba że z powodu zespołu Gilberta lub hemolizy);
• Odpowiednia czynność nerek podczas badania przesiewowego, zdefiniowana jako zmierzony lub oszacowany klirens kreatyniny 60 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta przy użyciu rzeczywistej masy ciała;
• Odpowiedni profil krzepnięcia podczas badań przesiewowych, jak zdefiniowano poniżej:
• Czas protrombinowy w zakresie GGN i
• Aktywowany czas częściowej tromboplastyny ​​​​w zakresie GGN;
• Negatywny wynik serologii przeciwwirusowej podczas badania przesiewowego zgodnie z poniższą definicją:
• Negatywne przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności,
• Ujemny wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemny na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B lub niewykrywalnego DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (qPCR). Uwaga: pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) z -- HBV można włączyć do badania tylko wtedy, gdy badacz uzna, że ​​ich zapalenie wątroby jest klinicznie stabilne, oraz
• Ujemne przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) lub kwas rybonukleinowy HCV ujemny metodą q PCR. Uwaga: Pacjenci z HCC z HCV są dopuszczeni, pod warunkiem, że nie są aktywnie leczeni;
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:
• Brak ciąży (ujemny test ciążowy z surowicy podczas skriningu),
• Nie karmi piersią i
• Chęć stosowania zalecanej przez protokół metody antykoncepcji lub powstrzymania się od współżycia heteroseksualnego od rozpoczęcia przyjmowania Tomivosertib (eFT-508) do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki Tomivosertib (eFT-508) lub anty-PD-1/anty -terapia PD-L1. Uwaga: Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, chyba że przeszła histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników; ma udokumentowaną medycznie niewydolność jajników (poziom estradiolu i hormonu folikulotropowego w surowicy w zakresie laboratoryjnym po menopauzie oraz ujemny wynik beta-gonadotropiny kosmówkowej w surowicy lub moczu); lub jest w okresie menopauzy (wiek 55 lat z brakiem miesiączki przez 6 miesięcy);
• Mężczyźni, którzy mogą spłodzić dziecko, muszą spełniać wszystkie następujące kryteria:
• Chęć stosowania metody antykoncepcji zalecanej w protokole lub powstrzymania się od stosunków heteroseksualnych z kobietami w wieku rozrodczym od rozpoczęcia przyjmowania Tomivosertib (eFT-508) do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki Tomivosertib (eFT-508) lub anty- terapia PD-1/anty-PD-L1 i
• Chęć powstrzymania się od dawstwa nasienia od rozpoczęcia leczenia Tomivosertibem (eFT-508) do co najmniej 90 dni po ostatniej dawce Tomivosertib (eFT-508) lub terapii anty-PD-1/anty-PD-L1. Uwaga: A - osobnik płci męskiej jest uważany za zdolnego do spłodzenia dziecka, chyba że przeszedł obustronną wazektomię z udokumentowaną aspermią lub obustronną orchiektomię;
• Gotowość do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu podawania leków, badań laboratoryjnych określonych w protokole, innych procedur badawczych i ograniczeń badawczych. Uwaga: należy wziąć pod uwagę czynniki psychologiczne, społeczne, rodzinne lub geograficzne, które mogą uniemożliwić odpowiedni udział w badaniu;
• W ocenie Badacza udział w protokole zapewnia akceptowalny stosunek korzyści do ryzyka, biorąc pod uwagę obecny stan choroby, stan zdrowia oraz potencjalne korzyści i ryzyko związane z alternatywnymi metodami leczenia raka pacjenta; oraz
• Szacunkowa długość życia 3 miesiące.

Kryteria wyłączenia:

• obecnie w CR lub PR z monoterapią anty-PD-1 lub anty-PD-L1 (awelumab, atezolizumab, durwalumab, niwolumab lub pembrolizumab);
• Historia innego nowotworu złośliwego z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony miejscowy rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry; raka szyjki macicy in situ; odpowiednio leczony, brodawkowaty, nieinwazyjny rak pęcherza moczowego; inne odpowiednio leczone raki w stadium 1 lub 2, obecnie w całkowitej remisji; lub jakikolwiek inny nowotwór, który był w całkowitej remisji przez 2 lata
• choroby żołądkowo-jelitowe (np. operacja pomostowania żołądka lub jelit, niewydolność enzymów trzustkowych, zespół złego wchłaniania, objawowe zapalenie jelit, przewlekła biegunka, niedrożność jelit), które mogą zakłócać wchłanianie leku lub interpretację działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego;
• Znane objawowe przerzuty do mózgu wymagające prednizolonu w dawce 10 mg/dobę (lub jego odpowiednika). Pacjenci z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli ukończyli leczenie, wyzdrowiali po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed rozpoczęciem leczenia tomiwosertibem (eFT-508), spełniają wymagania dotyczące stosowania steroidów w przypadku tych przerzutów i są stabilni neurologicznie ;
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, w tym zawał mięśnia sercowego, tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa lub choroba zakrzepowo-zatorowa naczyń mózgowych, w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia tomivosertibem (eFT-508); objawowe zaburzenia rytmu lub niestabilne zaburzenia rytmu wymagające terapii medycznej; dusznica bolesna wymagająca leczenia; objawowa choroba naczyń obwodowych; zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association; nadciśnienie 3. stopnia (rozkurczowe ciśnienie krwi 100 mmHg lub skurczowe ciśnienie krwi 160 mmHg); lub historia wrodzonego zespołu wydłużonego odstępu QT;
• Istotne nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego, w tym niestabilne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia typu II, blok AV trzeciego stopnia, bradykardia stopnia 2 lub odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia >450 ms ( dla mężczyzn) lub >470 ms (dla kobiet);
• Stałe ryzyko krwawienia z powodu czynnej choroby wrzodowej lub skazy krwotocznej;
• Dowody trwającej ogólnoustrojowej infekcji bakteryjnej, grzybiczej lub wirusowej (w tym infekcji górnych dróg oddechowych) na początku leczenia tomivosertibem (eFT-508). Uwaga: Kwalifikują się osoby z miejscowymi zakażeniami grzybiczymi skóry lub paznokci. Osobnicy mogą otrzymywać profilaktycznie antybiotyki, o ile antybiotyk nie jest zabroniony przez protokół ze względu na potencjalne interakcje lek-lek;
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia podawania Tomivosertib (eFT-508);
• Ciąża lub karmienie piersią;
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia Tomivosertibem (eFT-508);
• Przebyty przeszczep narządu miąższowego lub komórek progenitorowych szpiku kostnego;
• Wcześniejsza terapia jakimkolwiek znanym inhibitorem MNK1 lub MNK2;
• Wcześniejsza chemioterapia wysokodawkowa wymagająca ratowania komórek macierzystych;
• Historia lub aktywne zaburzenia autoimmunologiczne lub inne stany, które mogą upośledzać lub upośledzać układ odpornościowy;
• Jakakolwiek wcześniejsza ekspozycja na cytotoksyczne inhibitory białka 4 związane z limfocytami T;
• Trwająca terapia immunosupresyjna, w tym kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub dojelitowe. Uwaga: Podczas badań przesiewowych i podczas udziału w badaniu pacjenci mogą stosować ogólnoustrojowe kortykosteroidy (dawka 10 mg prednizonu lub równoważna) lub miejscowe lub wziewne kortykosteroidy;
• Stosowanie silnego inhibitora lub induktora cytochromu P450 (CYP)3A4 w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia tomivosertibem (eFT-508) lub przewidywana konieczność stosowania silnego inhibitora lub induktora CYP3A4 podczas udziału w badaniu; Konieczność stosowania inhibitorów pompy protonowej i blokerów histaminy H2 na początku badania;
• Otrzymał wcześniej badany produkt w badaniu klinicznym w ciągu 30 dni lub w ciągu 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem przyjmowania Tomivosertib (eFT-508) lub planuje wziąć udział w innym badaniu klinicznym biorąc udział w tym badaniu ;
• Czy jakakolwiek choroba, schorzenie, dysfunkcja układu narządów lub sytuacja społeczna, w tym choroba psychiczna lub nadużywanie substancji, uznane przez Badacza za mogące wpływać na zdolność osoby badanej do podpisania dokumentów świadomej zgody, niekorzystnie wpływają na zdolność osoby badanej współpracować i uczestniczyć w badaniu lub narażać na szwank interpretację wyników badania;
• Inwazja żyły wrotnej przy głównym portalu (Vp4), żyła główna dolna lub serce - zajęcie HCC na podstawie badań obrazowych; lub
• W ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwawienie z żylaków przełyku lub żołądka.