Томивосертиб (eFT-508) в комбинации с терапией ингибитором PD-1/PD-L1

Критерии включения:

• Должен предоставить письменное информированное согласие и любые разрешения, требуемые местным законодательством;
• Мужчины или женщины от 18 лет;
• Начата монотерапия анти-PD-1 или анти-PD-L1 агентом (авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, ниволумаб или пембролизумаб) в соответствии с вкладышем в упаковку и:
• По оценке главного исследователя, они переносят терапию анти-PD-1 или анти-PD-L1, и
• Развилась болезнь Паркинсона в соответствии с RECIST 1.1 на терапии, или
• Прошли 12-недельную терапию анти-PD-1 или анти-PD-L1 без признаков PR или CR;
• статус производительности ECOG 0 или 1;
• Имеет как минимум 1 измеримое поражение по критериям RECIST 1.1;
• Адекватная функция костного мозга во время скрининга, как определено ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов 1,0 109/л,
• Количество тромбоцитов 75 109/л, и
• Гемоглобин 80 г/л (8,0 г/дл или 4,9 ммоль/л);
• Адекватная функция печени во время скрининга, как определено ниже:
• Аланинаминотрансфераза сыворотки 3 верхняя граница нормы (ВГН) или 5 ВГН, если присутствуют метастазы в печени,
• Аспартатаминотрансфераза сыворотки 3 ВГН или 5 ВГН, если присутствуют метастазы в печени, и
• Билирубин сыворотки - всего 1,5 ВГН (за исключением случаев, обусловленных синдромом Жильбера или гемолизом);
• Адекватная функция почек во время скрининга, определяемая как измеренный или предполагаемый клиренс креатинина 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта с использованием фактической массы тела;
• Адекватный профиль коагуляции во время скрининга, как определено ниже:
• протромбиновое время в пределах ВГН и
• Активированное частичное тромбопластиновое время в пределах ВГН;
• Отрицательная противовирусная серология во время скрининга, как определено ниже:
• Отрицательные антитела к вирусу иммунодефицита человека,
• Отрицательный результат поверхностного антигена гепатита В и отрицательный результат сердцевинного антитела к гепатиту В или неопределяемая ДНК вируса гепатита В (ВГВ) с помощью количественной полимеразной цепной реакции (КПЦР). Примечание. Субъекты с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) с -- HBV могут быть включены в исследование только в том случае, если их гепатит признан исследователем клинически стабильным, и
• Отрицательный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) или отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту ВГС с помощью q-ПЦР. Примечание. Субъекты ГЦК с ВГС допускаются при условии, что они не проходят активное лечение;
• Субъекты женского пола детородного возраста должны соответствовать всем следующим критериям:
• Не беременна (отрицательный сывороточный тест на беременность во время скрининга),
• Не кормление грудью и
• Готовы использовать метод контрацепции, рекомендованный протоколом, или воздерживаться от гетеросексуальных контактов с момента начала приема Томивосертиба (eFT-508) и по крайней мере до 30 дней после приема последней дозы Томивосертиба (eFT-508) или анти-PD-1/анти -терапия PD-L1. Примечание: женщина считается детородной, если у нее не было гистерэктомии, двусторонней перевязки маточных труб или двусторонней овариэктомии; имеет подтвержденную с медицинской точки зрения недостаточность яичников (с уровнями эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона в сыворотке в пределах установленного лабораторным диапазоном постменопаузы и отрицательным уровнем бета-хорионического гонадотропина человека в сыворотке или моче); или находится в менопаузе (возраст 55 лет с аменореей в течение 6 мес);
• Субъекты мужского пола, которые могут стать отцами ребенка, должны соответствовать всем следующим критериям:
• Готовы использовать метод контрацепции, рекомендованный протоколом, или воздерживаться от гетеросексуальных контактов с женщинами детородного возраста с момента начала приема Томивосертиба (eFT-508) и по крайней мере до 30 дней после приема последней дозы Томивосертиба (eFT-508) или анти- терапия PD-1/анти-PD-L1 и
• Готовы воздержаться от донорства спермы с момента начала приема Томивосертиба (eFT-508) и по крайней мере до 90 дней после последней дозы Томивосертиба (eFT-508) или терапии анти-PD-1/анти-PD-L1. Примечание: A - субъект мужского пола считается способным стать отцом ребенка, если только он не перенес двустороннюю вазэктомию с документально подтвержденной аспермией или двустороннюю орхиэктомию;
• Готов соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, лабораторные анализы, указанные в протоколе, другие процедуры исследования и ограничения исследования. Примечание. Следует учитывать психологические, социальные, семейные или географические факторы, которые могут препятствовать адекватному участию в исследовании;
• По мнению исследователя, участие в протоколе обеспечивает приемлемое соотношение пользы и риска с учетом текущего состояния болезни, состояния здоровья, а также потенциальных преимуществ и рисков альтернативных методов лечения рака субъекта; и
• Расчетная продолжительность жизни 3 месяца.

Критерий исключения:

• В настоящее время в CR или PR с монотерапией анти-PD-1 или анти-PD-L1 (авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, ниволумаб или пембролизумаб);
• В анамнезе другое злокачественное новообразование, за исключением следующего: адекватно пролеченная местная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи; карцинома шейки матки in situ; адекватно леченный папиллярный неинвазивный рак мочевого пузыря; другие адекватно леченные раковые заболевания стадии 1 или 2, находящиеся в настоящее время в полной ремиссии; или любой другой рак, который находится в полной ремиссии в течение 2 лет
• Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (например, желудочное или кишечное шунтирование, недостаточность ферментов поджелудочной железы, синдром мальабсорбции, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, хронические диарейные заболевания, кишечная непроходимость), которые могут влиять на всасывание лекарств или интерпретацию нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта;
• Известные симптоматические метастазы в головной мозг, требующие 10 мг/сут преднизолона (или его эквивалента). Субъекты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение, выздоровели от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до начала приема Томивосертиба (eFT-508), соответствуют требованиям к стероидам для этих метастазов и неврологически стабильны. ;
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая инфаркт миокарда, артериальную тромбоэмболию или цереброваскулярную тромбоэмболию, в течение 6 месяцев до начала приема Томивосертиба (eFT-508); симптоматические аритмии или нестабильные аритмии, требующие медикаментозной терапии; стенокардия, требующая терапии; симптоматическое заболевание периферических сосудов; застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; гипертония 3 степени (диастолическое артериальное давление 100 мм рт.ст. или систолическое артериальное давление 160 мм рт.ст.); или история врожденного удлиненного синдрома QT;
• Значительные отклонения ЭКГ при скрининге, включая нестабильную сердечную аритмию, требующую медикаментозного лечения, блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду II степени типа II, АВ-блокаду третьей степени, брадикардию 2 степени или интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции >450 мс ( для мужчин) или >470 мс (для женщин);
• Постоянный риск кровотечения из-за активной язвенной болезни или геморрагического диатеза;
• Доказательства продолжающейся системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции (включая инфекции верхних дыхательных путей) в начале терапии Томивосертибом (eFT-508). Примечание. К участию допускаются субъекты с локализованными грибковыми инфекциями кожи или ногтей. Субъекты могут получать профилактические антибиотики, если антибиотики не запрещены протоколом из-за возможного лекарственного взаимодействия;
• Получил живую вакцину в течение 30 дней от запланированного начала приема Томивосертиба (eFT-508);
• Беременные или кормящие грудью;
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала терапии Томивосертибом (eFT-508);
• предшествующая трансплантация паренхиматозных органов или клеток-предшественников костного мозга;
• Предшествующая терапия любым известным ингибитором MNK1 или MNK2;
• Предшествующая химиотерапия высокими дозами, требующая спасения стволовых клеток;
• История или активные аутоиммунные заболевания или другие состояния, которые могут ослабить или поставить под угрозу иммунную систему;
• Любое предшествующее воздействие цитотоксических ингибиторов белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами;
• Постоянная иммуносупрессивная терапия, включая системные или кишечные кортикостероиды. Примечание. Во время скрининга и во время участия в исследовании субъекты могут использовать системные кортикостероиды (доза преднизолона 10 мг или эквивалент), местные или ингаляционные кортикостероиды;
• Использование сильного ингибитора или индуктора цитохрома P450 (CYP)3A4 в течение 7 дней до начала приема Томивосертиба (eFT-508) или ожидаемая потребность в использовании сильного ингибитора или индуктора CYP3A4 во время участия в исследовании; Потребность в ингибиторах протонной помпы и Н2-блокаторах гистамина при включении в исследование;
• Ранее получавший исследуемый продукт в рамках клинического исследования в течение 30 дней или в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до начала приема Томивосертиба (eFT-508) или планирует принять участие в другом клиническом исследовании во время участия в этом исследовании. ;
• Имеет ли какое-либо заболевание, состояние здоровья, дисфункцию системы органов или социальную ситуацию, включая психическое заболевание или злоупотребление психоактивными веществами, которые, по мнению исследователя, могут помешать субъекту подписать документ(ы) «Информированное согласие», отрицательно повлиять на способность субъекта сотрудничать и участвовать в исследовании или ставить под угрозу интерпретацию результатов исследования;
• Инвазия воротной вены в главный порт (Vp4), нижнюю полую вену или сердце - вовлечение ГЦР на основании визуализации; или же
• Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка в течение последних 6 месяцев.