Bezpečnost a snášenlivost SH-1028 u pacientů s pokročilou solidní rakovinou

Kritéria pro zařazení:

1. Věk od 18 do 75 let, obě pohlaví.
2. Histologicky nebo cytologicky dokumentované a Pacienti s pokročilými maligními solidními nádory, u kterých selhala standardní léčba nebo nemají žádný standardní léčebný režim, nebo v této fázi nejsou způsobilí pro standardní léčbu.

3. Potvrzení, že nádor obsahuje mutaci EGFR, o které je známo, že je spojena s citlivostí EGFR TKI:

   1. U pacientů s NSCLC radiologická dokumentace progrese onemocnění při předchozí kontinuální léčbě EGFR TKI, např. gefitinibem nebo erlotinibem. Kromě toho mohly být podávány další linie terapie; pacienti musí mít potvrzení o stavu mutace T790M+.
   2. U ostatních pacientů se solidní rakovinou selhala standardní léčba nebo nemají žádný standardní léčebný režim a mají potvrzeno, že mutace dráhy EGFR je negativní.
4. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) rovný 0-1.
5. Minimální délka života 12 týdnů.
6. Alespoň 1 léze, která nebyla předtím ozářena.

7. Přiměřená rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak je prokázáno některou z následujících laboratorních hodnot:

   1. Absolutní počet neutrofilů > 1,5 x 109/l.
   2. Počet krevních destiček > 100 x 109/l.
   3. Hemoglobin > 90 g/l (< 9 g/dl).
   4. Alaninaminotransferáza < 2,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo < 5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
   5. Aspartátaminotransferáza < 2,5 násobek ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo < 5 násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
   6. Celkový bilirubin < 1,5 násobek ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo < 3 násobek ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz.
   7. Kreatinin < 1,5násobek ULN současně s clearance kreatininu > 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno Cockcroftovou - Gaultovou rovnicí); potvrzení clearance kreatininu je nutné pouze tehdy, když je kreatinin < 1,5násobek ULN.
8. Ženy ve fertilním věku by měly během studie používat adekvátní antikoncepční opatření, neměly by během studie a do 6 měsíců po dokončení studie kojit a před zahájením podávání musí mít negativní těhotenský test.
9. Mužští pacienti by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci během studie a do 6 měsíců po dokončení studie (tj. kondomy);
10. Nepředpokládejte další klinickou stopu za 1 měsíc.
11. pacient musí poskytnout písemný informovaný souhlas s genetickým výzkumem.

Kritéria vyloučení:

1. EGFR TKI během 8 dnů nebo přibližně 5násobku poločasu specifického léku, podle toho, co je delší, první dávky studijní léčby.
2. Jakékoli ozařování, cytotoxická chemoterapie, cílové léky (kromě EGFR-TKI), endokrinní terapie nebo imunoterapie použité pro předchozí léčebný režim nebo klinickou studii do 28 dnů od první dávky studijní léčby.
3. Už jste někdy použili třetí EGFR-TKI, jako je AZD9291, CO-1686 nebo avitinib.
4. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od první dávky hodnocené léčby.
5. Radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 1 týdne od první dávky studijní léčby, s výjimkou pacientů, kteří dostávají záření na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření, které musí být dokončeno do 4 týdnů první dávky studijní léčby.
6. Pacient v současné době užívá (nebo nemůže vysadit alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby) lék nebo bylinný doplněk známý jako silný inhibitor nebo induktor CYP3A4.
7. Během 4 týdnů použijte velké dávky glukokortikoidů nebo jiných imunosupresiv.
8. Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí léčby vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), stupeň 1, v době zahájení léčby ve studii s výjimkou alopecie a stupně 2, neuropatie související s předchozí terapií platinou.
9. Komprese míchy nebo metastázy v mozku, pokud nejsou asymptomatické, stabilní a nevyžadující steroidy alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby.
10. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze nebo aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii.
11. Aktivní infekce (např. hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience [HIV]). (HBsAg je pozitivní, ale HBV-DNA <1×103 bp/ml ）.

12. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 msec získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), za použití EKG přístroje Screening Clinic a Fridericiina vzorce pro korekci QT intervalu.
    2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval >250 ms).
    3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli známá souběžná léčba k prodloužení QT intervalu.
13. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
14. Refrakterní nauzea, zvracení nebo chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout studovaný lék nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci SH-1028.
15. Anamnéza přecitlivělosti na jakoukoli aktivní nebo neaktivní složku SH-1028 nebo na lék s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako SH-1028.
16. Ženy, které kojí.
17. Jakékoli onemocnění nebo stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost pacienta nebo narušil hodnocení studie.