Segurança e tolerabilidade de SH-1028 em pacientes com câncer sólido avançado

Critério de inclusão:

1. Idade de 18 a 75 anos, ambos os sexos.
2. Documentados histológica ou citologicamente e Pacientes com tumores sólidos malignos avançados que falharam no tratamento padrão, ou não têm regime de tratamento padrão, ou não são elegíveis para tratamento padrão nesta fase.

3. Confirmação de que o tumor abriga uma mutação de EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade de EGFR TKI:

   1. Para pacientes com NSCLC, documentação radiológica da progressão da doença durante um tratamento contínuo anterior com um EGFR TKI, por exemplo, gefitinib ou erlotinib. Além disso, outras linhas de terapia podem ter sido dadas; os pacientes devem ter confirmação do status da mutação T790M+.
   2. Para outros pacientes com câncer sólido, eles falharam no tratamento padrão ou não têm regime de tratamento padrão e têm confirmação de que a mutação da via EGFR é negativa.
4. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) igual a 0-1.
5. Uma expectativa de vida mínima de 12 semanas.
6. Pelo menos 1 lesão que não tenha sido previamente irradiada.

7. Reserva adequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos > 1,5 x 109/L.
   2. Contagem de plaquetas > 100 x 109/L.
   3. Hemoglobina > 90 g/L (< 9 g/dL).
   4. Alanina aminotransferase < 2,5 vezes o limite superior do normal (ULN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou < 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas.
   5. Aspartato aminotransferase < 2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou < 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas.
   6. Bilirrubina total < 1,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas ou < 3 vezes o LSN na presença de Síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas.
   7. Creatinina < 1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina > 50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft - Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é < 1,5 vezes o LSN.
8. As mulheres com potencial para engravidar devem usar medidas contraceptivas adequadas durante todo o estudo, não devem amamentar durante o estudo e até 6 meses após a conclusão do estudo e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem.
9. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira durante o estudo e até 6 meses após a conclusão do estudo (ou seja, preservativos);
10. Não antecipe outra trilha clínica em 1 mês.
11. o paciente deve fornecer um consentimento informado por escrito para pesquisa genética.

Critério de exclusão:

1. Um EGFR TKI dentro de 8 dias ou aproximadamente 5 vezes a meia-vida do medicamento específico, o que for mais longo, da primeira dose do tratamento do estudo.
2. Qualquer radiação, quimioterapia citotóxica, medicamentos-alvo (exceto EGFR-TKI), terapia endócrina ou imunoterapia usada para um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro de 28 dias da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Já usou o terceiro EGFR-TKI, como AZD9291,CO-1686 ou avitinib.
4. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
5. Radioterapia com um campo de radiação limitado para paliação dentro de 1 semana após a primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de pacientes que receberam radiação em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação que deve ser concluído em 4 semanas da primeira dose do tratamento do estudo.
6. O paciente está usando atualmente (ou não pode descontinuar pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo) um medicamento ou suplemento de ervas conhecido como um potente inibidor ou indutor do CYP3A4.
7. Use grandes doses de glicocorticóides ou outros agentes imunossupressores dentro de 4 semanas.
8. Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maiores que os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE), Grau 1, no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e Grau 2, neuropatia relacionada à terapia prévia com platina.
9. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas, estáveis ​​e não necessitem de esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
10. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada ou diáteses hemorrágicas ativas, que, na opinião do investigador, torna indesejável a participação do paciente no estudo.
11. Infecção ativa (por exemplo, hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana [HIV]). (HBsAg é positivo, mas HBV-DNA <1×103 pb / mL ）.

12. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    1. Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc) > 470 mseg obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs), usando a máquina de ECG da clínica Screening e a fórmula de Fridericia para correção do intervalo QT.
    2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms).
    3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida para prolongar o intervalo QT.
13. Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
14. Náuseas refratárias, vômitos ou doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir a medicação do estudo ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de SH-1028.
15. História de hipersensibilidade a qualquer ingrediente ativo ou inativo do SH-1028 ou a um medicamento com estrutura ou classe química semelhante ao SH-1028.
16. Mulheres que estão amamentando.
17. Qualquer doença ou condição que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou interfira nas avaliações do estudo.