Sicherheit und Verträglichkeit von SH-1028 bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Krebs

Einschlusskriterien:

1. Alter von 18 bis 75, beide Geschlechter.
2. Histologisch oder zytologisch dokumentiert und Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren, bei denen die Standardbehandlung fehlgeschlagen ist oder die kein Standardbehandlungsschema haben oder die in diesem Stadium nicht für eine Standardbehandlung in Frage kommen.

3. Bestätigung, dass der Tumor eine EGFR-Mutation enthält, von der bekannt ist, dass sie mit EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert ist:

   1. Bei NSCLC-Patienten röntgenologische Dokumentation des Krankheitsverlaufs während einer vorherigen kontinuierlichen Behandlung mit einem EGFR-TKI, z. B. Gefitinib oder Erlotinib. Darüber hinaus können andere Therapielinien gegeben worden sein; Patienten müssen eine Bestätigung des T790M+-Mutationsstatus haben.
   2. Bei anderen Patienten mit solidem Krebs ist die Standardbehandlung fehlgeschlagen oder sie haben kein Standardbehandlungsschema und haben eine Bestätigung, dass die Mutation des EGFR-Signalwegs negativ ist.
4. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gleich 0-1.
5. Eine Mindestlebenserwartung von 12 Wochen.
6. Mindestens 1 Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde.

7. Angemessene Knochenmarkreserve oder Organfunktion, wie durch einen der folgenden Laborwerte nachgewiesen:

   1. Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 109/l.
   2. Thrombozytenzahl > 100 x 109/l.
   3. Hämoglobin > 90 g/l (< 9 g/dl).
   4. Alaninaminotransferase < 2,5-facher oberer Normwert (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder < 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
   5. Aspartat-Aminotransferase < 2,5-facher ULN, wenn keine Lebermetastasen nachweisbar sind, oder < 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
   6. Gesamtbilirubin < 1,5-mal der ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder < 3-mal der ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen.
   7. Kreatinin < 1,5-facher ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin < das 1,5-fache des ULN beträgt.
8. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der gesamten Studie angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, während der Studie und bis 6 Monate nach Abschluss der Studie nicht stillen und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben.
9. Männliche Patienten sollten bereit sein, während der Studie und bis 6 Monate nach Abschluss der Studie Barriereverhütungsmittel (d. h. Kondome) zu verwenden;
10. Erwarten Sie keinen anderen klinischen Verlauf in 1 Monat.
11. Der Patient muss eine schriftliche Einverständniserklärung für genetische Forschung abgeben.

Ausschlusskriterien:

1. Ein EGFR-TKI innerhalb von 8 Tagen oder ungefähr der 5-fachen Halbwertszeit des spezifischen Arzneimittels der ersten Dosis des Studienmedikaments, je nachdem, welcher Wert länger ist.
2. Jede Bestrahlung, zytotoxische Chemotherapie, Zielarzneimittel (außer EGFR-TKI), endokrine Therapie oder Immuntherapie, die für ein früheres Behandlungsschema oder eine klinische Studie innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet wurde.
3. Jemals den dritten EGFR-TKI verwendet, wie AZD9291, CO-1686 oder Avitinib.
4. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
5. Strahlentherapie mit einem begrenzten Bestrahlungsfeld zur Linderung innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von Patienten, die eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks erhalten, oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld, das innerhalb von 4 Wochen abgeschlossen sein muss der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. Der Patient verwendet derzeit ein Medikament oder pflanzliches Präparat, das als starker Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 bekannt ist (oder kann es nicht mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung absetzen).
7. Verwenden Sie innerhalb von 4 Wochen große Dosen von Glukokortikoiden oder anderen Immunsuppressiva.
8. Alle ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die größer als die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Grad 1, zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung sind, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, vorheriger platintherapiebedingter Neuropathie.
9. Kompression des Rückenmarks oder Hirnmetastasen, sofern nicht asymptomatisch, stabil und mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide erforderlich.
10. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie oder aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Meinung des Prüfarztes für den Patienten nicht wünschenswert machen, an der Studie teilzunehmen.
11. Aktive Infektion (z. B. Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus [HIV]). (HBsAg ist positiv, aber HBV-DNA <1×103 bp / ml）.

12. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des Screening-Klinik-EKG-Geräts und der Formel von Fridericia zur QT-Intervall-Korrektur.
    2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms).
    3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder alle bekannten Begleitmedikationen um das QT-Intervall zu verlängern.
13. Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
14. Refraktäre Übelkeit, Erbrechen oder chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, die Studienmedikation zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Absorption von SH-1028 ausschließen würde.
15. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen einen aktiven oder inaktiven Bestandteil von SH-1028 oder gegen ein Medikament mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie SH-1028.
16. Frauen, die stillen.
17. Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studienbewertung beeinträchtigen würde.