Sicurezza e tollerabilità di SH-1028 in pazienti con cancro solido avanzato

Criterio di inclusione:

1. Età da 18 a 75 anni, entrambi i sessi.
2. Istologicamente o citologicamente documentato e Pazienti con tumori solidi maligni avanzati che hanno fallito il trattamento standard o non hanno un regime di trattamento standard o non sono idonei per il trattamento standard in questa fase.

3. Conferma che il tumore ospita una mutazione EGFR nota per essere associata alla sensibilità TKI EGFR:

   1. Per i pazienti con NSCLC, documentazione radiologica della progressione della malattia durante un precedente trattamento continuo con un TKI dell'EGFR, ad esempio gefitinib o erlotinib. Inoltre, potrebbero essere state somministrate altre linee di terapia; i pazienti devono avere la conferma dello stato della mutazione T790M+.
   2. Per altri pazienti affetti da cancro solido, hanno fallito il trattamento standard o non hanno un regime di trattamento standard e hanno la conferma che la mutazione della via dell'EGFR è negativa.
4. Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pari a 0-1.
5. Un'aspettativa di vita minima di 12 settimane.
6. Almeno 1 lesione che non è stata precedentemente irradiata.

7. Adeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili > 1,5 x 109/L.
   2. Conta piastrinica > 100 x 109/L.
   3. Emoglobina > 90 g/L (< 9 g/dL).
   4. Alanina aminotransferasi < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o < 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche.
   5. Aspartato aminotransferasi < 2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o < 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche.
   6. Bilirubina totale < 1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o < 3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche.
   7. Creatinina < 1,5 volte l'ULN in concomitanza con clearance della creatinina > 50 mL/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft - Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è < 1,5 volte l'ULN.
8. Le donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante lo studio, non devono allattare al seno durante lo studio e fino a 6 mesi dopo il completamento dello studio e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione.
9. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare contraccettivi di barriera durante lo studio e fino a 6 mesi dopo il completamento dello studio (ad es. Preservativi);
10. Non anticipare altre tracce cliniche in 1 mese.
11. il paziente deve fornire un consenso informato scritto per la ricerca genetica.

Criteri di esclusione:

1. Un TKI dell'EGFR entro 8 giorni o circa 5 volte l'emivita del farmaco specifico, a seconda di quale sia più lunga, della prima dose del trattamento in studio.
2. Qualsiasi radiazione, chemioterapia citotossica, farmaci bersaglio (eccetto EGFR-TKI), terapia endocrina o immunoterapia utilizzata per un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
3. Hai mai usato il terzo EGFR-TKI, come AZD9291,CO-1686 o avitinib.
4. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
5. Radioterapia con un campo di radiazioni limitato per la palliazione entro 1 settimana dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei pazienti che ricevono radiazioni a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni che deve essere completato entro 4 settimane della prima dose del trattamento in studio.
6. Il paziente sta attualmente utilizzando (o non può interrompere almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio) un farmaco o un integratore a base di erbe noto come potente inibitore o induttore del CYP3A4.
7. Utilizzare dosi elevate di glucocorticoidi o altri agenti immunosoppressori entro 4 settimane.
8. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiori ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Grado 1, al momento dell'inizio del trattamento in studio ad eccezione di alopecia e Grado 2, precedente neuropatia correlata alla terapia con platino.
9. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, stabili e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
10. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata o diatesi emorragica attiva, che, a parere dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio.
11. Infezione attiva (ad esempio, epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana [HIV]). (HBsAg è positivo ma HBV-DNA <1×103 bp/mL）.

12. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando la macchina ECG della clinica di screening e la formula di Fridericia per la correzione dell'intervallo QT.
    2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad esempio, blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec).
    3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT.
13. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
14. Nausea refrattaria, vomito o malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il farmaco in studio o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di SH-1028.
15. Storia di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di SH-1028 o a un farmaco con struttura chimica o classe simile a SH-1028.
16. Donne che allattano.
17. Qualsiasi malattia o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente o interferire con le valutazioni dello studio.