Veiligheid en verdraagbaarheid van SH-1028 bij patiënten met gevorderde solide kanker

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd van 18 tot 75, beide geslachten.
2. Histologisch of cytologisch gedocumenteerd en Patiënten met gevorderde maligne solide tumoren bij wie de standaardbehandeling niet is aangeslagen, of die geen standaardbehandelingsregime hebben, of die in dit stadium niet in aanmerking komen voor standaardbehandeling.

3. Bevestiging dat de tumor een EGFR-mutatie herbergt waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met EGFR TKI-gevoeligheid:

   1. Voor NSCLC-patiënten, radiologische documentatie van ziekteprogressie tijdens een eerdere continue behandeling met een EGFR TKI, bijvoorbeeld gefitinib of erlotinib. Daarnaast kunnen andere therapielijnen zijn gegeven; patiënten moeten bevestiging hebben van de T790M+-mutatiestatus.
   2. Voor andere solide kankerpatiënten is de standaardbehandeling mislukt of hebben ze geen standaardbehandelingsregime en hebben ze bevestigd dat de mutatie van de EGFR-route negatief is.
4. Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gelijk aan 0-1.
5. Een minimale levensverwachting van 12 weken.
6. Minstens 1 laesie die niet eerder is bestraald.

7. Adequate beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

   1. Absoluut aantal neutrofielen > 1,5 x 109/L.
   2. Aantal bloedplaatjes > 100 x 109/L.
   3. Hemoglobine > 90 g/L (< 9 g/dL).
   4. Alanineaminotransferase < 2,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of < 5 maal de ULN bij aanwezigheid van levermetastasen.
   5. Aspartaataminotransferase < 2,5 keer de ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of < 5 keer de ULN als er wel levermetastasen zijn.
   6. Totaal bilirubine < 1,5 keer de ULN als er geen levermetastasen zijn of < 3 keer de ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen.
   7. Creatinine < 1,5 keer de ULN gelijktijdig met creatinineklaring > 50 ml/min (gemeten of berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine < 1,5 keer de ULN is.
8. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen tijdens het onderzoek adequate anticonceptiemaatregelen te nemen, mogen geen borstvoeding krijgen tijdens het onderzoek en tot 6 maanden na voltooiing van het onderzoek, en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen.
9. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 6 maanden na voltooiing van het onderzoek (d.w.z. condooms);
10. Verwacht geen ander klinisch spoor binnen 1 maand.
11. de patiënt moet een schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voor genetisch onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Een EGFR-TKI binnen 8 dagen of ongeveer 5 keer de halfwaardetijd van het specifieke geneesmiddel, afhankelijk van wat langer is, van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
2. Elke bestraling, cytotoxische chemotherapie, doelgeneesmiddelen (behalve EGFR-TKI), endocriene therapie of immunotherapie gebruikt voor een eerder behandelingsregime of klinische studie binnen 28 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Ooit de derde EGFR-TKI gebruikt, zoals AZD9291, CO-1686 of avitinib.
4. Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
5. Radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 1 week na de eerste dosis studiebehandeling, met uitzondering van patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld die binnen 4 weken moet worden voltooid van de eerste dosis studiebehandeling.
6. De patiënt gebruikt momenteel (of kan niet stoppen ten minste 1 week voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling) een medicijn of kruidensupplement dat bekend staat als een krachtige remmer of inductor van CYP3A4.
7. Gebruik binnen 4 weken grote doses glucocorticoïden of andere immunosuppressiva.
8. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Graad 1, op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en Graad 2, eerdere aan platinatherapie gerelateerde neuropathie.
9. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
10. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie of actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maakt voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek.
11. Actieve infectie (bijv. hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus [HIV]). (HBsAg is positief maar HBV-DNA <1×103 bp/ml).

12. Een van de volgende cardiale criteria:

    1. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust > 470 msec verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), met behulp van de Screening Clinic ECG-machine en Fridericia's formule voor QT-intervalcorrectie.
    2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec).
    3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere bekende gelijktijdige medicatie om het QT-interval te verlengen.
13. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
14. Weerbarstige misselijkheid, braken of chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om de onderzoeksmedicatie door te slikken of eerdere significante darmresectie die een adequate absorptie van SH-1028 in de weg zou staan.
15. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een actief of inactief ingrediënt van SH-1028 of voor een geneesmiddel met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als SH-1028.
16. Vrouwen die borstvoeding geven.
17. Elke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou kunnen brengen of studiebeoordelingen zou verstoren.