Seguridad y tolerabilidad de SH-1028 en pacientes con cáncer sólido avanzado

Criterios de inclusión:

1. Edad de 18 a 75 años, ambos sexos.
2. Pacientes documentados histológica o citológicamente y Pacientes con tumores sólidos malignos avanzados que han fallado al tratamiento estándar, o no tienen un régimen de tratamiento estándar, o no son elegibles para el tratamiento estándar en esta etapa.

3. Confirmación de que el tumor alberga una mutación de EGFR que se sabe que está asociada con la sensibilidad a TKI de EGFR:

   1. Para pacientes con NSCLC, documentación radiológica de la progresión de la enfermedad durante un tratamiento previo continuo con un EGFR TKI, por ejemplo, gefitinib o erlotinib. Además, es posible que se hayan administrado otras líneas de terapia; los pacientes deben tener confirmación del estado de mutación T790M+.
   2. Para otros pacientes con cáncer sólido, el tratamiento estándar ha fallado o no tienen un régimen de tratamiento estándar y tienen confirmación de que la mutación de la vía EGFR es negativa.
4. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) igual a 0-1.
5. Una esperanza de vida mínima de 12 semanas.
6. Al menos 1 lesión que no haya sido irradiada previamente.

7. Reserva adecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109/L.
   2. Recuento de plaquetas > 100 x 109/L.
   3. Hemoglobina > 90 g/L (< 9 g/dL).
   4. Alanina aminotransferasa < 2,5 veces el límite superior normal (ULN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o < 5 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas.
   5. Aspartato aminotransferasa < 2,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o < 5 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas.
   6. Bilirrubina total < 1,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas o < 3 veces el ULN en presencia de Síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas.
   7. Creatinina < 1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft - Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo es necesaria cuando la creatinina es < 1,5 veces el LSN.
8. Las mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas durante todo el estudio, no deben amamantar durante el estudio y hasta 6 meses después de finalizar el estudio, y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación.
9. Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera durante el estudio y hasta 6 meses después de finalizar el estudio (es decir, condones);
10. No anticipe otro rastro clínico en 1 mes.
11. el paciente debe proporcionar un consentimiento informado por escrito para la investigación genética.

Criterio de exclusión:

1. Un TKI de EGFR dentro de los 8 días o aproximadamente 5 veces la vida media del fármaco específico, lo que sea más largo, de la primera dosis del tratamiento del estudio.
2. Cualquier radiación, quimioterapia citotóxica, medicamentos dirigidos (excepto EGFR-TKI), terapia endocrina o inmunoterapia utilizada para un régimen de tratamiento previo o estudio clínico dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Alguna vez usó el tercer EGFR-TKI, como AZD9291, CO-1686 o avitinib.
4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de 1 semana de la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de pacientes que reciben radiación en más del 30 % de la médula ósea o con un campo de radiación amplio que debe completarse dentro de 4 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. El paciente está usando actualmente (o no puede interrumpir al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio) un fármaco o suplemento de hierbas conocido como potente inhibidor o inductor de CYP3A4.
7. Use grandes dosis de glucocorticoides u otros agentes inmunosupresores dentro de las 4 semanas.
8. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE), Grado 1, en el momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de alopecia y Grado 2, neuropatía relacionada con la terapia previa con platino.
9. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticos, estables y que no requieran esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
10. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada o la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo.
11. Infección activa (p. ej., hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]). (HBsAg es positivo pero HBV-DNA <1×103 pb/mL ）.

12. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG), usando la máquina de ECG Screening clinic y la fórmula de Fridericia para la corrección del intervalo QT.
    2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR >250 mseg).
    3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida para prolongar el intervalo QT.
13. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
14. Náuseas, vómitos o enfermedades gastrointestinales crónicas resistentes al tratamiento, incapacidad para tragar el medicamento del estudio o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de SH-1028.
15. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier ingrediente activo o inactivo de SH-1028 o a un fármaco con una estructura química o clase similar a SH-1028.
16. Mujeres que están amamantando.
17. Cualquier enfermedad o condición que, en opinión del Investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con las evaluaciones del estudio.