Sikkerhed og tolerabilitet af SH-1028 hos patienter med avanceret solid cancer

Inklusionskriterier:

1. Alder fra 18 til 75, begge køn.
2. Histologisk eller cytologisk dokumenteret og patienter med fremskredne maligne solide tumorer, som har svigtet standardbehandling, eller som ikke har noget standardbehandlingsregime, eller som ikke er berettiget til standardbehandling på dette stadium.

3. Bekræftelse af, at tumoren rummer en EGFR-mutation, der vides at være forbundet med EGFR TKI-følsomhed:

   1. For NSCLC-patienter, radiologisk dokumentation af sygdomsprogression under en tidligere kontinuerlig behandling med en EGFR TKI, f.eks. gefitinib eller erlotinib. Derudover kan andre terapilinjer være blevet givet; patienter skal have bekræftet T790M+ mutationsstatus.
   2. For andre solide kræftpatienter har de fejlet standardbehandling eller har ingen standardbehandlingsregime og har bekræftet, at mutation af EGFR-vejen er negativ.
4. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus lig med 0-1.
5. En forventet levetid på minimum 12 uger.
6. Mindst 1 læsion, der ikke tidligere er blevet bestrålet.

7. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

   1. Absolut neutrofiltal > 1,5 x 109/L.
   2. Blodpladetal > 100 x 109/L.
   3. Hæmoglobin > 90 g/L (< 9 g/dL).
   4. Alaninaminotransferase < 2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller < 5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser.
   5. Aspartataminotransferase < 2,5 gange ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller < 5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser.
   6. Total bilirubin < 1,5 gange ULN hvis ingen levermetastaser eller < 3 gange ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser.
   7. Kreatinin < 1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance > 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft - Gault-ligningen); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er < 1,5 gange ULN.
8. Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende passende præventionsforanstaltninger under hele undersøgelsen, bør ikke amme under undersøgelsen og indtil 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering.
9. Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention under undersøgelsen og indtil 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen (dvs. kondomer);
10. Forvent ikke andre kliniske spor om 1 måned.
11. patienten skal give et skriftligt informeret samtykke til genetisk forskning.

Ekskluderingskriterier:

1. En EGFR TKI inden for 8 dage eller ca. 5 gange halveringstiden af ​​det specifikke lægemiddel, alt efter hvad der er længst, af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
2. Enhver stråling, cytotoksisk kemoterapi, målmedicin (undtagen EGFR-TKI), endokrin terapi eller immunterapi anvendt til et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
3. Har nogensinde brugt den tredje EGFR-TKI, såsom AZD9291, CO-1686 eller avitinib.
4. Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
5. Strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 1 uge efter første dosis af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af patienter, der får stråling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt, som skal afsluttes inden for 4 uger af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
6. Patienten bruger i øjeblikket (eller kan ikke stoppe mindst 1 uge før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen) et lægemiddel eller urtetilskud kendt som en potent hæmmer eller inducer af CYP3A4.
7. Brug store doser glukokortikoider eller andre immunsuppressive midler inden for 4 uger.
8. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE), grad 1, på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling med undtagelse af alopeci og grad 2, tidligere platinterapirelateret neuropati.
9. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, stabile og ikke kræver steroider i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling.
10. Eventuelle tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension eller aktive blødningsdiateser, som efter Investigators opfattelse gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget.
11. Aktiv infektion (f.eks. hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus [HIV]). (HBsAg er positiv, men HBV-DNA <1×103 bp/ml).

12. Et af følgende hjertekriterier:

    1. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek. opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), ved brug af screeningsklinikkens EKG-maskine og Fridericias formel for QT-intervalkorrektion.
    2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvile-EKG'et (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval >250 msek.).
    3. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden kendt samtidig medicin for at forlænge QT-intervallet.
13. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
14. Refraktær kvalme, opkastning eller kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge undersøgelsesmedicinen eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af SH-1028.
15. Anamnese med overfølsomhed over for enhver aktiv eller inaktiv ingrediens i SH-1028 eller over for et lægemiddel med en lignende kemisk struktur eller klasse som SH-1028.
16. Kvinder, der ammer.
17. Enhver sygdom eller tilstand, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsesvurderinger.