Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Léčba pacientů s těžkým poraněním mozku apomorfinem

8. února 2022 aktualizováno: Steven Laureys, University of Liege

Léčba pacientů s těžkým poraněním mozku pomocí apomorfinu: behaviorální a neurozobrazovací studie

Pozadí:

U pacientů, kteří přežijí těžké poranění mozku, se mohou vyvinout chronické poruchy vědomí. Léčba těchto pacientů ke zlepšení zotavení je extrémně náročná kvůli vzácným a neefektivním terapeutickým možnostem.

Mezi farmakologickými léčbami vykazuje slibné behaviorální účinky apomorfin, silný přímý agonista dopaminu, ale jeho skutečná účinnost a mechanismus zůstávají neznámé. Tato pilotní studie si klade za cíl ověřit účinky subkutánní infuze apomorfinu u pacientů s poruchami vědomí, prozkoumat nervové sítě, na které je tato léčba zaměřena, a vyhodnotit proveditelnost větší dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studie.

Metody/design:

Tato studie je prospektivní otevřenou pilotní klinickou studií. Šest pacientů s diagnostikovanými poruchami vědomí bude zahrnuto do 4týdenního režimu denních subkutánních infuzí apomorfin hydrochloridu. Pacienti budou sledováni po dobu čtyř týdnů před zahájením terapie, pečlivě v průběhu léčby a po vymývání absolvují 4týdenní hospitalizační sledování a také dvouleté dlouhodobé dálkové sledování. Krátce před a po léčebném režimu dostanou subjekty multimodální hodnotící baterii včetně neurozobrazovacích vyšetření.

Primární výsledek bude určen jako behaviorální odpověď na léčbu měřená změnami diagnózy pomocí stupnice zotavení z kómy – revidovaná (CRS-R), zatímco sekundární výsledná měření budou zahrnovat škálu nocicepčního koma – revidovaná (NCS-R, modifikace cirkadiánního rytmu pomocí aktimetrie, záznam tělesné teploty a noční elektroencefalografie (EEG), pozitronová emisní tomografie (PET), klidové vysokohustotní EEG a funkční zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI). Pro dlouhodobé sledování bude použita Glasgow Outcome Scale - Extended (GOS-E) a verze CRS-R upravená pro telefon.

Statistické analýzy se zaměří na detekci změn vyvolaných léčbou apomorfinem na individuální úrovni (srovnání dat před a po léčbě) a na skupinové úrovni (srovnání respondérů s nereagujícími). Odpověď na léčbu bude měřena na čtyřech různých úrovních: 1. behaviorální odpověď (CRS-R, NCS-E, GOS-E), 2. metabolismus mozku (PET), 3. síťová konektivita (fMRI v klidovém stavu a vysoká hustota EEG) a 4. Změny cirkadiánního rytmu (aktimetrie, tělesná teplota, noční EEG).

Diskuse:

Apomorfin je slibným a bezpečným kandidátem pro léčbu poruch vědomí, ale jeho účinnost, profil odpovídající populace a jeho základní mechanismus musí být ještě stanoveny. Tato pilotní studie poskytne bezprecedentní data, která umožní zkoumat odpověď na apomorfin pomocí multimodálních metod a vrhne nové světlo na mozkové sítě, na které je tento lék zaměřen, z hlediska metabolismu, funkční konektivity a behaviorální reakce. Vyšetřovatelé se snaží lépe definovat fenotyp potenciálních respondérů, aby je mohli snadněji identifikovat a rozvíjet personalizovanou léčbu pacientů. Tato předběžná studie položí základ pro následnou rozsáhlejší placebem kontrolovanou dvojitě zaslepenou studii, která poskytne kvantitativní údaje o velikosti účinku kontrolované pro spontánní zotavení.

Přehled studie

Postavení

Aktivní, ne nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

8

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Belgie
      • Liège, Belgie, 4000
        • University Hospital of Liege
    • Brabant Wallon
      • Ottignies, Brabant Wallon, Belgie, 1340
        • Neurological Hospital Center William Lennox

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 55 let (DOSPĚLÝ)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • 18-55 let.
  • Klinicky stabilní, při dýchání není závislý na lékařských ventilátorech.
  • Diagnostikován jako syndrom nereagující bdělosti nebo stav s minimálním vědomím podle mezinárodních kritérií a na základě alespoň 2 konzistentních CRS-R za posledních 14 dní (jeden CRS-R za posledních 7 dní).
  • Více než 6 týdnů po inzultaci (zahájení léčby apomorfinem minimálně 10 týdnů)
  • Žádná vážná neurologická poškození jiná než související s jejich získaným poraněním mozku.
  • Žádné jiné neurologické léky než antiepileptika nebo léky proti spasticitě během posledních dvou týdnů.
  • Žádné jiné dopaminergní léky než apomorfin během posledních dvou týdnů.
  • Informovaný souhlas zákonného zástupce pacienta (pokud se pacienti uzdraví, bude také získán jejich souhlas).

Kritéria vyloučení:

  • Použití agonistů nebo antagonistů dopaminu (např. amantadin, bromokriptin, l-dopa, pramipexol, ropinirol, amfetamin, bupropion, methylfenidat/risperidon, haloperidol, chlorpromazin, flupentixol, klozapin, olanzapin, quetiapin) v posledních 4 týdnech nebo 4 poločasech léčby.
  • Užívání léků se známým významným prodloužením QT intervalu (např. antiarytmika třídy 1, sotalol, makrolidy, chinolony, antipsychotika, tricyklická antidepresiva. metadon, chlorochin, chinin)
  • Korigovaný QT interval nad 480 ms (vypočtený pomocí Bazettova vzorce na standardním 12svodovém EKG zaznamenaném v posledních 14 dnech) nebo jiné rizikové faktory pro arytmii (městnavé srdeční selhání, závažné poškození jater nebo významné poruchy elektrolytů).
  • Anamnéza předchozího neurologického funkčního poškození.
  • Kontraindikace MRI, EEG nebo PET (např. elektronické implantované přístroje, aktivní epilepsie, zevní komorový drén).
  • Použití nitrátů nebo jiných vazodilatátorů, látek působících na centrální nervový systém, jako jsou barbituráty, morfin a podobné léky (relativní vylučovací kritérium)

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: LÉČBA
  • Přidělení: NA
  • Intervenční model: SINGLE_GROUP
  • Maskování: ŽÁDNÝ

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
EXPERIMENTÁLNÍ: Léčba apomorfinem

Léčba subkutánní infuzí apomorfin hydrochloridu 12 hodin denně po dobu 30 dnů: 5denní titrační fáze (zvýšení dávek od 0 do 4 mg/h), 7 dnů udržovací dávka 4 mg/h a 18 dnů udržovací fáze s možným zvýšením do 6 mg/h, pokud je dobře snášen.

Dva dny před zahájením léčby apomorfinem bude zahájena léčba domperidonem 20 mg t.i.d per os (nebo žaludeční sondou), aby se snížily běžné vedlejší účinky. Bude udržována alespoň 7 dní před volitelným postupným snižováním v nepřítomnosti nevolnosti nebo zvracení.
Lék: Apomorfin hydrochlorid 50 mg/10 ml předplněná injekční stříkačka
Přípravek se podává pomocí externí kontinuální subkutánní infuzní pumpy.
Ostatní jména:
  • APO-go PFS 5 mg/ml

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Změna oproti základní hodnotě ve stupnici zotavení z kómatu – revidováno (CRS-R)
Časové okno: až 90 dní (10x před ošetřením, 6x během ošetření a 5x po ošetření)
CRS-R je standardizovaná validovaná neurobehaviorální škála určená k hodnocení pacientů s poruchami vědomí. Je rozdělena do 6 subškál: Sluchová funkce (0-4 body), Vizuální funkce (0-5 bodů), Motorická funkce (0-6 bodů), Oromotorická/verbální funkce (0-3 body), Komunikace (0-2). body), Arousal (0-3 body). Dílčí skóre se sečtou a vypočítá se celkové skóre v rozmezí od 0 do 23 bodů. Vyšší skóre znamená lepší funkce. Ještě důležitější je, že poskytuje pacientovu diagnózu (koma, UWS, MCS-, MCS+, EMCS) na základě přítomnosti specifických položek v různých subškálách (bez ohledu na celkové skóre). Analýzy budou hledat změny diagnózy, změny celkového skóre a změny každého dílčího skóre před, během a po léčbě apomorfinem.
až 90 dní (10x před ošetřením, 6x během ošetření a 5x po ošetření)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Nociception Coma Scale – revidovaná (NCS-R)
Časové okno: až 90 dní (5x před ošetřením, 4x během ošetření a 5x po ošetření)
NCS-R je standardizovaná validovaná škála určená k hodnocení vnímání bolesti u pacientů s poruchami vědomí neschopnými funkčně komunikovat. Je rozdělena do 3 subškál: Motorická odezva (0-3 body), Verbální odezva (0-3 body) a Výraz obličeje (0-3 body). Dílčí skóre se sečtou a vypočítá se celkové skóre v rozmezí od 0 do 9 bodů. Vyšší skóre ukazuje na vyšší vnímání bolesti. Analýzy budou hledat změny celkového skóre a změny každého dílčího skóre před, během a po léčbě apomorfinem.
až 90 dní (5x před ošetřením, 4x během ošetření a 5x po ošetření)
EEG v klidovém stavu
Časové okno: až 90 dní (4x před ošetřením, 4x během ošetření a 4x po ošetření)
Změny ve spektrální síle EEG v pevných pásmech nebo dynamická konektivita pomocí mediánové spektrální konektivity a metriky topologie grafové teorie (koeficient shlukování, délka cesty, modularita a koeficient účasti) po léčbě apomorfinem.
až 90 dní (4x před ošetřením, 4x během ošetření a 4x po ošetření)
EEG se sluchovými paradigmaty
Časové okno: až 90 dní
Vícerozměrný klasifikátor poskytující pravděpodobnost, že budete mít známky vědomí na základě přístupu strojového učení pomocí 120 EEG markerů.
až 90 dní
PET
Časové okno: až 90 dní (1x před ošetřením a 1x po ošetření)
Změny v kvantifikaci PET signálu pomocí standardizovaných hodnot vychytávání fluorodeoxyglukózy po léčbě apomorfinem.
až 90 dní (1x před ošetřením a 1x po ošetření)
fMRI
Časové okno: až 90 dní (1x před ošetřením a 1x po ošetření)
Změny ve funkční konektivitě MRI pomocí přístupu seed-voxel mezi zájmovými oblastmi (zde: striatum, globus pallidus interna, thalamus a prefrontální kůra) a časový průběh od všech ostatních mozkových voxelů po léčbě apormorfinem
až 90 dní (1x před ošetřením a 1x po ošetření)
Cirkadiánní rytmus pomocí pohybů těla
Časové okno: nepřetržité nahrávání od zápisu až do 90 dnů
Údaje o pohybech končetin zaznamenané aktigrafem zápěstí používáme k výpočtu cirkadiánního rytmu, měřeného v minutách. Odpovídá periodě biologických časových rytmů s oscilacemi kolem 24 hodin.
nepřetržité nahrávání od zápisu až do 90 dnů
Cirkadiánní rytmus pomocí změn tělesné teploty
Časové okno: nepřetržité nahrávání od zápisu až do 90 dnů
Data zaznamenaná z neinvazivních zařízení pro měření tělesné teploty používáme k výpočtu cirkadiánní rytmiky, měřené v minutách. Odpovídá periodě biologických časových rytmů s oscilacemi kolem 24 hodin.
nepřetržité nahrávání od zápisu až do 90 dnů
Počet spánkových cyklů pomocí nočního EEG
Časové okno: aktimetrie a tělesná teplota jádra zaznamenávaná během celé studie; noční EEG 1x před zahájením léčby a 1x po ukončení léčby
K výpočtu počtu spánkových cyklů během jedné noci a doby strávené v každé fázi spánku používáme data naměřená celonočními EEG záznamy.
aktimetrie a tělesná teplota jádra zaznamenávaná během celé studie; noční EEG 1x před zahájením léčby a 1x po ukončení léčby
Glasgow Outcome Scale – Extended (GOS-E)
Časové okno: od 6 měsíců po léčbě do 24 měsíců po léčbě (1x za 6 měsíců, 1x za 12 měsíců, 1x za 24 měsíců)

GOS-E je standardizovaná validovaná škála určená k hodnocení funkčních výsledků pacientů s poruchami vědomí. Je to jediné skóre v rozmezí od 1 (mrtvý) do 8 (horní dobré zotavení). Vyšší skóre ukazuje na vyšší funkční zotavení. Provede se na dálku telefonickým kontaktem s pacientem nebo jeho příbuznými.

Analýzy se zaměří na rozdíly ve skóre GOS-E mezi respondéry a nereagujícími na léčbu apomorfinem, jakož i na rozdíly v čase u jednotlivých pacientů.
od 6 měsíců po léčbě do 24 měsíců po léčbě (1x za 6 měsíců, 1x za 12 měsíců, 1x za 24 měsíců)
CRS-R přizpůsobený pro telefon
Časové okno: od 6 měsíců po léčbě do 24 měsíců po léčbě (1x za 6 měsíců, 1x za 12 měsíců, 1x za 24 měsíců)

CRS-R přizpůsobená telefonu je škála navržená pro dálkové hodnocení pacientů s poruchami vědomí. Na rozdíl od CRS-R nezahrnuje dílčí jádra ani celkové skóre, ale poskytuje klinickou diagnózu pacienta (kóma, UWS, MCS-, MCS+, EMCS) pomocí stejných diagnostických položek jako CRS-R.

Analýzy se zaměří na rozdíly v diagnóze CRS-R přizpůsobené na telefon mezi pacienty, kteří reagují na léčbu apomorfinem a nereagují na ni, a také na rozdíly v čase u jednotlivých pacientů.
od 6 měsíců po léčbě do 24 měsíců po léčbě (1x za 6 měsíců, 1x za 12 měsíců, 1x za 24 měsíců)

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

University of Liege

Spolupracovníci

Université Catholique de Louvain

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Steven Laureys, M.D., Ph.D., University Hospital of Liege

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (AKTUÁLNÍ)

3. října 2018

Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)

28. dubna 2021

Dokončení studie (OČEKÁVANÝ)

13. listopadu 2022

Termíny zápisu do studia

První předloženo

25. července 2018

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

8. srpna 2018

První zveřejněno (AKTUÁLNÍ)

9. srpna 2018

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)

9. února 2022

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

8. února 2022

Naposledy ověřeno

1. února 2022

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 2017/81a

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NEROZHODNÝ

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit